「トポグラフィックマッピング」の版間の差分

[[Image:脳科学辞典7.png|thumb|250x|'''図1. Wilder Penfieldによるcortical homunculus'''<br>それぞれの皮質の領域がそれぞれの身体の部分の感覚に対応している。Wilder Penfieldの原図より改変。 ]]

==トプグラフィックマッピングとは==

　トポグラフィックマップとはもともと「地形図」という意味であるが、脳科学においては「神経地図形成」とも訳され、[[神経細胞]]の[[投射]]が地形図を作製するように特異的な配置をなす過程をさす。端的に言えばある特定の身体の位置からの情報を担う神経の[[軸索]]が、ある特定の配置をその系路内で取り、脳内のある特定の標的に到達した際に、その投射が標的領域内で特定の配置を取る過程である（逆に脳の[[運動野]]のある位置に存在する神経細胞からの軸索がある特定の身体の位置に投射する場合、脳内の運動野でトポグラフィックな分布があるといえる）。一番単純な例は、[[脊髄]]から[[視床]]へ上行する[[脊髄視床路]]で[[末梢]]から脊髄に入る高さによってその系路内での配置が決まるというものであろう。また、有名なものにはモントリオールの[ペンフィールド|[Wilder Penfield]]による[[大脳皮質]]の[[感覚野]]と運動野におけるどの部位が体のどの部位の感覚、運動に対応するかを人の脳でマッピングしたものがある（[[cortical homunculus]]）（図1）。これは脳のどこを刺激すると体のどこが動くか、また、脳のどこを刺激するとどこが感じたように感じるかを脳外科手術中の患者の脳でマッピングしたもので、1951年に出版されたこのデータは現在でもそのまま通用する正確なものである。

　感覚系のトポグラフィックマッピングには大きく分けて2つの過程がある。一つは神経細胞の軸索が標的にたどり着き標的内でトポグラフィックに配置する[[神経活動]]に依存しない（様々な標的認識分子による）メカニズムで、もう一つはその後に行われる標的内での神経活動依存性の配置形成の（ひいてはシナプス形成の）リファインメントの過程である（これが神経活動依存性ファインチューニングである）。トポグラフィクマッピングは特に[[感覚系]]での情報処理の基本となる構造を形成するものである。

　高等動物において外界から入力される感覚情報は脳内の特定の領域内において2次元上の神経細胞の[[発火]]パターンへと変換され、これが感覚情報の処理の基盤となる。例えば視覚の場合一つの重要な情報は位置情報であるが、[[網膜]]の中のある視細胞がその受け持つ視覚フィールド内のある位置における情報を受け取り、網膜のそれぞれの[[視細胞]]の情報は脳の特異的な細胞へ伝達される。そうすることによって、網膜内での位置関係（つまりは視覚フィールドにおける位置関係）が脳内での位置関係に転換され、視覚フィールドの空間における位置情報を視覚野で認識することができる。これをするためにはそれぞれの視細胞につながる網膜[[神経節]]細胞の軸索が視覚系においてトポグラフィックにターゲッティングする事が必要となる。これがトポグラフィックマッピングであり、その結果、脳内にトポグラフィックなマップができる。さらに両眼視ができる動物では、両方の眼から入った視野内の同じ地点からの情報は脳内の似たような領域に集束する必要がある。それについてもトポグラフィックなマッピングが必要で、それによって形成された両眼視によってさらに立体視も可能となる。また、視覚によって得られた情報を認知するにあたって視覚野から脳内での行き先によって認知される内容が異なるので（例えばwhatとhow)、この基本に視覚野でのトポグラフィックマッピングがあるとも考えられる（[[嗅覚系]]ではある特定の匂いがそれによって引き起こされる特定の行動に結びつく基本にトポグラフィックマップがある。詳しくは嗅覚系の項を参照のこと）。先に述べたように視覚系においても網膜の神経細胞の活動なしに起こる過程と網膜の神経細胞の活動性に依存して起こる過程がある。

==トポグラフィックマップ形成の論理とその分子機構—歴史的経緯==

[[Image:脳科学辞典6-2.png|thumb|250px|'''図3. ストライプアッセイによる視蓋の前側と後側で網膜神経節細胞の軸索に対する影響の違い'''<br>ニワトリの視蓋の前側（A）と後側（P）から調整した膜画分をストライプとして配置した基質の上で網膜の片を培養すると、鼻側の網膜はどちらの上にも突起を伸ばすが、耳側の網膜は前側のストライプの上に突起を伸ばす。前側と後側の膜画分を熱処理して（+）それと熱処理しない者とストライプを形成すると、前側を熱処理しても耳側の網膜片からの突起伸長のパターンには影響がなく前側の上にのみ突起を伸ばすが、後側を熱処理すると突起はどちらの上にも伸びる。この結果は後側に耳側網膜からの突起伸長を阻害する物質があることを示唆する。]]

===化学親和説の提唱===

　その後、彼のグループのUwe Drescherらが遺伝子クローニングを含めて更なる分子の同定を試みていた。その頃、ファミリーの非常に多い新しい[[チロシンキナーゼ]]分子（後にEphとよばれる）が同定され、それについての研究が様々なグループで行われていた。中でも[[wikipedia:Regeneron|レジェネロン]]のGeorge Yancopoulosのグループ（Nick Galeら）はこのキナーゼ（Ephにあたる）のファミリーの同定とそのリガンド（ephrinにあたる）の解明を発現クローニングの手法を用いて精力的に行っていた。一方Philip Lederの弟子にあたるJohn Flanaganもハーバードに自分のラボを持った頃で、プロジェクトの一つとして[[Mek4]]（[[EphA3]]にあたる）と[[Sek]]（[[EphA4]]にあたる）とよばれる上記の[[キナーゼ]]ファミリーに対する[[リガンド]]の発現クローニングを行っていた。それで1994年にとれてきた分子が[[ELF-1]]（[[ephrinA2]]にあたる）で、この分子はGPI結合性の膜結合型のタンパク質であることがわかっていた<ref><pubmed>7522971</pubmed></ref><ref><pubmed>3503703</pubmed></ref>。その解析の途中でMek4とELF-1がニワトリ胚の網膜と視蓋で濃度勾配を呈して発現しており、しかもその勾配が相補的であることに気がついた彼のグループは1995年にこのEphA3-ephrinA2がBonhoefferのグループが解析を行ってきたSperryのchemoaffnity theoryを担う分子メカニズムであるという論文を発表した<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>7634327</pubmed></ref>。その論文はDrescherらのRAGSがephrinAのグループに属する分子（ephrinA5にあたる）であるという論文と同時に発表されている<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>7634326</pubmed></ref>。その後、彼ら以外にも様々なグループ（例えばRudiger KleinやDennis O'learyら）が参画しニワトリだけでなく[[マウス]]でもこのEph-ephrinを介したメカニズムが視覚系におけるトポグラフィックマッピングに働いていることが証明された（詳しくは[[エフリン]]、[[Eph受容体]]の項を参照されたい）。

[[Image:脳科学事典04.jpg|thumb|right|250px|<b>図4. 視覚系におけるトポグラフィックマップ形成の過程とそのメカニズムの模式図</b><br />網膜からの軸索は視蓋／上丘に達すると、本来の到達領域（白）をオーバーシュートする。その後、トポグラフィックシグナルにより、軸索は分枝をだす。そして、その分枝はさらにトポグラフィックシグナルによって、最終目的地に集束する。最後に、神経活動に依存したリファインメントが起こり、網膜からの神経繊維は最終到達エリアに集束する。]]  

　上記のような歴史的な経緯もあり、トポグラフィックマッピングについては視覚系において一番研究が進んでいる。以下、いくつかの系について簡単にまとめる。詳細は文献を参照されたい。

====網膜-視蓋／上丘投射====

　網膜から視蓋／[[上丘]]への投射がトポグラフィックになっていることはよく知られている。この形成には幾つかの過程があり、様々な分子が関与しているが、基本的にはSperryの仮説の様に分子が濃度勾配を呈して発現していることによる。まず、網膜の視神経細胞の軸索は視蓋／上丘に入り、将来の標的位置よりも後方へ越えて、伸長することが知られている。その後、軸索が網膜内の耳側−鼻側の軸内のどこの位置からでているかで視蓋／上丘での前後軸に沿った正しい位置で、EphAs-EphrinAsの濃度勾配によって、軸索からinterstitial branching（日本語に御願い致します）がおこり、その後そのbranchが、今度は網膜内の背側−腹側軸によって視蓋／上丘の内側−外側の軸に沿った、EphAs-EphrinAsとは異なる分子の濃度勾配（EphBs-EphrinBs）で、正しい最終集結点に導かれる。ここまでは神経活動に依存せずにおこる。その後、更なるマップのリファインメント（標的領域がさらに集束する）が起こるがこれには神経活動が必要であり、ウェーブ状に発生する網膜内での自発的な電気活動の存在が重要であることが示されている（図4）<ref><pubmed>16022599</pubmed></ref>。  

====外側膝状体-大脳皮質視覚野投射====

　[[外側膝状体]]と大脳皮質の視覚野でもトポグラフィックマップは形成されているがその分子メカニズムは視蓋／上丘ほどは明らかにされていない。ここで一つ注意しておきたいのは上記のニワトリの系は両眼視をする系ではないということである。したがって、Eph-エフリンによる化学親和のメカニズムは対側に投射する軸索に当てはまるものである。マウスではヒトほど顕著ではないものの、両眼視をすることができ、したがって外側膝状体では対側の眼からの軸索の投射する場所と同側の眼からの軸索の投射する場所が存在し、結果として同じ視野フィールドからの情報が同じ側の視覚中枢に集束することになる。この場合、対側からの投射についてはニワトリと同じ様なメカニズムが当てはまると考えられるが、同側からの投射については対側と同じメカニズム（Eph-エフリン）が働くのかそれとも全く異なったメカニズムなのかについてはわかっていない。同側の投射は最初は領域内にある程度広がっているが発達の段階で最終的な標的に集束することが知られているが、この集束する過程には神経活動依存性のメカニズムが働いていることは明らかにされている。ヒトでは50％の投射が同側からであり、したがって上記で推測される対側の投射のメカニズム以外に、同側のトポグラフィックマッピングのメカニズム及び同側と対側の情報の統合のメカニズムが何らかの形で必要である。

　一方、外側膝状体と大脳皮質の視覚野の系でよく研究されているのはこれらの視覚中枢における右目と左目から投射を受けている部位の交互なストライプ状の配置である。大脳皮質においてはこのストライプ状にならんだカラムをを[[優位視覚性円柱]] ocular dominance columnという。猫で片方の眼を視覚の発達段階に閉じることでこのストライプのサイズに変化を与えることができるのでこれには神経活動依存的なメカニズムが関与していることが知られている。

　トポグラフィックマップの形成後はそれを変えることは難しいが、形成の前に脳の領域ごとに[[可塑性]]が持続する時期があり、それを[[臨界期]]と呼ぶ。この時期は神経活動依存的な修飾が可能な時期であり、この時期内での神経活動の変化は脳内でのマップのパターンを変えることができる。臨界期における神経活動の変化は上記の優位視覚性円柱（すなわちトポグラフィカルマップ）のパターンを変える（例えば右目と左目のカラムでサイズが変わる）（詳しくは臨界期及び優位視覚性円柱の項を参照されたい）。

[[Image:脳科学事典05.jpg|thumb|right|250px|<b>図5. 嗅覚系におけるトポグラフィックマップ形成の過程とそのメカニズムの模式図</b><br />嗅球の前後軸に沿ったトポグラフィーは、嗅上皮細胞で発現されている嗅覚受容体の違いによって形成されるSema3A/Neuropilin1の発現の差によって嗅球に達する前にソーティングされる。嗅球の背側腹側軸に沿ったトポグラフィーは、まず最初に嗅球に到着する線維の配置がrobo2/slit1の発現パターンによって背側に決定された後、その軸索内で発現の高いSema3Fによって、後から到着するNeuropilin2を強く発現する線維の位置を腹側に規定する。その後、神経活動に依存して嗅上皮細胞内で接着因子や反発因子の発現が制御され、それによって糸球体がきっちりとセグレゲートする。]]  

　嗅覚系においてもトポグラフィックマッピングが行われることが知られているが、坂野らのグループによる精力的な研究によりその詳細な分子メカニズムが明らかにされてきている。匂いは[[嗅覚受容体]]で感知されるが、一つの嗅上皮細胞は一種類の嗅覚受容体を発現している。しかしながら、同じ嗅覚受容体を発現する細胞の嗅上皮内における分布はバラバラであるので、同じ嗅覚受容体を発現する細胞からの情報は嗅球の中の同じ糸球体に収束する必要がある。嗅覚受容体はヒトでは約350種類、マウスでは約1000種類の嗅覚受容体が存在し、嗅球上に嗅覚受容体の数に対応した糸球体を素子とする２次元マップが形成される。

　こういった過程で軸索が標的位置に到達しシナプスを形成したあと、嗅覚系でも視覚系と同様に神経活動依存的なリファインメントがおこる（隣同士の糸球体がきっちりとセグレゲートする）。この過程においては神経活動依存的にホモフィリック結合をする細胞接着因子Kirrel2/3と接着依存性の反発因子であるEphA5-EphrinA5がやはり濃度勾配を呈する形で発現し、それによって糸球体が相互にセグレゲートする（図３）<ref><pubmed>21469960</pubmed></ref>。  

=== その他 ===

*[[化学親和説]]

*[[エフリン]]

<references />