「ドーパミン」の版間の差分

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<font size="+1">[http://researchmap.jp/kkatsutky 小林克典]</font><br>
''日本医科大学 薬理学講座''<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2013年4月8日 原稿完成日:2013年XX月XX日<br>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)<br>
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| verifiedrevid = 464188976
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|OtherNames=2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine;<br/> 3,4-dihydroxyphenethylamine;<br/> 3-hydroxytyramine; DA; Intropin; Revivan; Oxytyramine
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[[Image:DAfig2.jpg|thumb|300px|'''図.ドーパミンの生合成と代謝''']][[Image:DA figure.jpg|right|5px|'''図.ドーパミンの生合成と代謝''']]  
[[Image:DAfig2.jpg|thumb|300px|'''図.ドーパミンの生合成と代謝''']][[Image:DA figure.jpg|right|5px|'''図.ドーパミンの生合成と代謝''']]  


英語名:Dopamine
英語名:dopamine 独:Dopamin 仏:dopamine


{{box|text=
 [[wikipedia:ja:カテコール核|カテコール核]]を持つ[[wikipedia:ja:アミン|アミン]]([[カテコールアミン]])で、[[中枢神経系]]の[[伝達物質]]、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンは[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]から二段階の酵素反応によって合成され、[[小胞モノアミントランスポーター]]によって細胞内の小胞に取り込まれる。[[開口放出]]によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する[[受容体]]に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全て[[Gタンパク質共役型]]で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。[[中脳]]から[[大脳]]に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、[[運動]]機能、[[認知]]機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は[[精神疾患]]の病態生理に対する関与が示唆されており、[[抗精神病薬]]等の治療薬や[[依存性薬物]]の標的となる。  
 [[wikipedia:ja:カテコール核|カテコール核]]を持つ[[wikipedia:ja:アミン|アミン]]([[カテコールアミン]])で、[[中枢神経系]]の[[伝達物質]]、及び末梢のシグナル分子として働く。生体内のドーパミンは[[wikipedia:ja:チロシン|チロシン]]から二段階の酵素反応によって合成され、[[小胞モノアミントランスポーター]]によって細胞内の小胞に取り込まれる。[[開口放出]]によって放出されたドーパミンは放出部位から比較的離れた場所に存在する[[受容体]]に結合して標的細胞の生理機能を調節する。ドーパミン受容体は全て[[Gタンパク質共役型]]で、遅い信号伝達もしくは神経細胞機能の修飾を担う。[[中脳]]から[[大脳]]に投射するドーパミン神経が中枢のドーパミン神経系の大部分を占め、[[運動]]機能、[[認知]]機能などの中枢機能の調節に関与する。また、ドーパミン神経系は[[精神疾患]]の病態生理に対する関与が示唆されており、[[抗精神病薬]]等の治療薬や[[依存性薬物]]の標的となる。  
}}


== 生合成と代謝  ==
== 生合成と代謝  ==
 L-チロシンから[[チロシン水酸化酵素]](tyrosine hydoxylase、TH)によって[[L-ドーパ]](レボドーパ)が合成され、さらに[[芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素]]([[Aromatic L-amino acid decarboxylase]]、[[AADC]])によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコールアミン類の伝達物質である[[ノルアドレナリン]]は[[ドーパミン-β-水酸化酵素]]によってドーパミンから合成される。  
 L-チロシンから[[チロシン水酸化酵素]](tyrosine hydoxylase、TH)によって[[L-ドーパ]](レボドーパ)が合成され、さらに[[芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素]]([[Aromatic L-amino acid decarboxylase]]、[[AADC]])によってドーパミンが合成される。ドーパミンと同じくカテコールアミン類の伝達物質である[[ノルアドレナリン]]は[[ドーパミン-β-水酸化酵素]]によってドーパミンから合成される。  


 ドーパミン合成の[[律速酵素]]であるTHは、[[セロトニン]]合成経路の[[トリプトファン水酸化酵素]]と同様に[[テトラヒドロビオプテリン]]を[[補因子]]とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコールアミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコールアミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。  
 ドーパミン合成の[[律速酵素]]であるTHは、[[セロトニン]]合成経路の[[トリプトファン水酸化酵素]]と同様に[[テトラヒドロビオプテリン]]を[[補因子]]とし、通常はチロシンで飽和している。THはしばしばドーパミン又はカテコールアミン作動性神経のマーカーとして用いられるが、THを発現していてもAADCを発現していない場合があり、THを発現していても必ずしもカテコールアミン作動性神経とは言えない<ref name="ref1"><pubmed> 17408759 </pubmed></ref>。
 
 合成されたドーパミンは基質特異性の低い小胞モノアミントランスポーター([[vesicular monoamine transporter]]、[[VMAT]])によってシナプス小胞に貯蔵される<ref><pubmed> 20135628 </pubmed></ref>。VMATには[[VMAT1]]と[[VMAT2]]のアイソフォームが存在し、中枢神経系には主にVMAT2が発現している。


 ドーパミンの代謝には[[モノアミン酸化酵素]]([[Monoamine oxidase]]、[[MAO]])による経路と[[カテコール-O-メチル基転移酵素]]([[Catechol-O-methyltransferase]]、[[COMT]])による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物として[[ホモバニリン酸]]を生じる。MAOには[[MAOA|MAO<sub>A</sub>]]と[[MAOB|MAO<sub>B</sub>]]の二種類のアイソザイムが存在し、カテコールアミン作動性神経には主にMAO<sub>A</sub>が発現しているが、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]の場合ドーパミンはMAO<sub>B</sub>によって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。  
 ドーパミンの代謝には[[モノアミン酸化酵素]]([[Monoamine oxidase]]、[[MAO]])による経路と[[カテコール-O-メチル基転移酵素]]([[Catechol-O-methyltransferase]]、[[COMT]])による経路の二通りがあり、両者とも最終的に代謝産物として[[ホモバニリン酸]]を生じる。MAOには[[MAOA|MAO<sub>A</sub>]]と[[MAOB|MAO<sub>B</sub>]]の二種類のアイソザイムが存在し、カテコールアミン作動性神経には主にMAO<sub>A</sub>が発現しているが、[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]の場合ドーパミンはMAO<sub>B</sub>によって代謝される<ref name="ref2"><pubmed> 10202537 </pubmed></ref>。  


== 放出と信号伝達  ==
== 放出と信号伝達  ==
(ここで小胞型モノアミントランスポーターについても触れていただけないでしょうか?他のモノアミンも運ぶSLC18A1と2と考えてよいのでしょうか?)
 
 小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。  
 小胞内に貯蔵されたドーパミンは開口放出によって細胞外に放出される。ドーパミン神経の投射部位のみならず黒質や腹側被蓋野でもドーパミンは放出される。これらの部位では細胞体や樹状突起からドーパミンが放出され、特に黒質ではそれが主であると考えられている。  


 軸索終末からの放出も[[細胞体]]・[[樹状突起]]からの放出も共に[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca<sup>2+</sup>を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する[[拡散性伝達]]([[Volume transmission]])によると考えられる<ref name="ref8" />。[[ドーパミン受容体]]の活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。
 軸索終末からの放出も[[細胞体]]・[[樹状突起]]からの放出も共に[[Ca2+|Ca<sup>2+</sup>]]依存性であるが、軸索における放出の方がより高濃度の細胞外Ca<sup>2+</sup>を必要とする<ref name="ref7"><pubmed> 21939738 </pubmed></ref>。線条体においてドーパミン放出部位と考えられる構造の60-70%は明確なシナプス構造を形成していない<ref name="ref7" />。また、ドーパミン受容体の大部分はシナプス外の部位に発現している<ref name="ref8"><pubmed> 9651506 </pubmed></ref>。従ってドーパミンによって担われる信号伝達は、主として放出部位から比較的離れた受容体に作用する[[拡散性伝達]]([[Volume transmission]])によると考えられる<ref name="ref8" />。  


== ドーパミントランスポーター ==
== 受容体 ==


 細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上の[[ドーパミントランスポーター]]([[Dopamine transporter]], [[DAT]])によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na<sup>+</sup>、Cl<sup>-</sup>を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や[[wikipedia:ja:腸管|腸管]]、[[wikipedia:ja:肺|肺]]、[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]、[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]、[[wikipedia:ja:リンパ球|リンパ球]]などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。
 [[ドーパミン受容体]]の活性化によって興奮性の変化やシナプス伝達の修飾が起きる。


 DATは[[シナプス]]直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスにおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。[[コカイン]]や[[アンフェタミン]]などの[[精神刺激薬]]([[Psychostimulants]])はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]や[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]にこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。
 ドーパミン受容体には[[D1|D<sub>1</sub>]]、[[D2|D<sub>2</sub>]]、[[D3|D<sub>3</sub>]]、[[D4|D<sub>4</sub>]]、[[D5|D<sub>5</sub>]]のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つ[[Gタンパク質共役型受容体]]である。[[Gs]]/[[Golf|olf]]に共役して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化する[[D1様受容体|D<sub>1</sub>様受容体]](D<sub>1</sub>、D<sub>5</sub>)と[[Gi]]/[[Go|o]]に共役してアデニル酸シクラーゼを抑制する[[D2様受容体|D<sub>2</sub>様受容体]](D<sub>2</sub>、D<sub>3</sub>、D<sub>4</sub>)に大きく分類される。[[線条体]]、[[前頭前野]]、[[海馬]]、[[側坐核]]などにおいて、神経細胞の興奮性や[[シナプス伝達]]に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。  
 
== 受容体  ==
 
 [[D1|D<sub>1</sub>]]、[[D2|D<sub>2</sub>]]、[[D3|D<sub>3</sub>]]、[[D4|D<sub>4</sub>]]、[[D5|D<sub>5</sub>]]のサブタイプが存在し、全て7回膜貫通構造を持つ[[Gタンパク質共役型受容体]]である。[[Gs]]/[[Golf|olf]]に共役して[[アデニル酸シクラーゼ]]を活性化する[[D1様受容体|D<sub>1</sub>様受容体]](D<sub>1</sub>、D<sub>5</sub>)と[[Gi]]/[[Go|o]]に共役してアデニル酸シクラーゼを抑制する[[D2様受容体|D<sub>2</sub>様受容体]](D<sub>2</sub>、D<sub>3</sub>、D<sub>4</sub>)に大きく分類される。[[線条体]]、[[前頭前野]]、[[海馬]]、[[側坐核]]などにおいて、神経細胞の興奮性や[[シナプス伝達]]に対して多様な修飾作用を持つ<ref name="ref11"><pubmed> 12880632 </pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed> 23040805 </pubmed></ref>。  


=== D<sub>1</sub>様受容体  ===
=== D<sub>1</sub>様受容体  ===
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 D<sub>2</sub>受容体には[[D2L|D<sub>2L</sub>]](ロングフォーム)と[[D2S|D<sub>2S</sub>]](ショートフォーム)の[[スプライスバリアント]]が存在する。D<sub>2L</sub>とD<sub>2S</sub>は分布や機能が異なることが示されており、D<sub>2S</sub>はドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D<sub>3</sub>受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D<sub>4</sub>受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。  
 D<sub>2</sub>受容体には[[D2L|D<sub>2L</sub>]](ロングフォーム)と[[D2S|D<sub>2S</sub>]](ショートフォーム)の[[スプライスバリアント]]が存在する。D<sub>2L</sub>とD<sub>2S</sub>は分布や機能が異なることが示されており、D<sub>2S</sub>はドーパミン細胞に発現する抑制性の自己受容体として機能する<ref name="ref18"><pubmed> 19138563 </pubmed></ref>。D<sub>3</sub>受容体も自己受容体として機能することが示唆されており<ref name="ref14" />、D<sub>4</sub>受容体もドーパミン神経系に何らかの抑制的働きを持つことが示唆されている<ref name="ref19"><pubmed> 15567422 </pubmed></ref>。  
== ドーパミントランスポーター  ==
 細胞外に放出されたドーパミンは細胞膜上の[[ドーパミントランスポーター]]([[Dopamine transporter]], [[DAT]])によって細胞内に取り込まれる。ノルアドレナリンやセロトニンのトランスポーターと同様にイオンの電気化学的勾配によって駆動される12回膜貫通構造を持つトランスポーターで、ドーパミン、Na<sup>+</sup>、Cl<sup>-</sup>を1:2:1の比で輸送する。ドーパミン神経や[[wikipedia:ja:腸管|腸管]]、[[wikipedia:ja:肺|肺]]、[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]、[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]、[[wikipedia:ja:リンパ球|リンパ球]]などに発現している<ref name="ref9"><pubmed> 16613553 </pubmed></ref>。
 DATは[[シナプス]]直下ではなくシナプス周辺に主に発現しているため、シナプスにおけるドーパミン濃度よりもその周辺の細胞外液における濃度調節に重要と考えられている<ref name="ref8" /><ref name="ref9" />。DAT欠損マウスではドーパミンの基底濃度が上昇しており、一過性の濃度上昇からの回復が100-300倍遅くなっている<ref name="ref9" /><ref name="ref10"><pubmed> 8628395 </pubmed></ref>。[[コカイン]]や[[アンフェタミン]]などの[[精神刺激薬]]([[Psychostimulants]])はDATを主要なターゲットとし、ドーパミン取込の阻害又は逆輸送によるドーパミン放出を引き起こす。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]や[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]にこれらの薬物を投与すると多動になる。DAT欠損マウスは野生型マウスよりも多動で、中枢刺激薬を投与しても行動量が変化しない<ref name="ref10" />。


== ドーパミン神経系  ==
== ドーパミン神経系  ==
(場所を変えました)
 
 中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。  
 中枢におけるドーパミン神経はしばしば4つの主要経路に分類される。  


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 大脳皮質に対する投射の中では、[[前頭前野]]に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に[[間脳]][[A11]]から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、[[嗅球]]や[[網膜]]ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。  
 大脳皮質に対する投射の中では、[[前頭前野]]に対する投射が良く知られており、その機能に関して豊富な知見があるが、他の皮質領域に対する投射も存在する<ref name="ref3"><pubmed> 19446627 </pubmed></ref>。これら以外に[[間脳]][[A11]]から脊髄に投射する下行性のドーパミン神経も存在し<ref name="ref4"><pubmed> 20503420 </pubmed></ref>、[[嗅球]]や[[網膜]]ではドーパミンが局所的に産生、放出される<ref name="ref5"><pubmed> 19731547 </pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 18061262 </pubmed></ref>。  


==中枢神経機能  ==
== 中枢神経機能  ==


=== 運動機能  ===
=== 運動機能  ===
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== 参考文献  ==
== 参考文献  ==


<references />  
<references />
 
(執筆者:小林克典 担当編集者:林康紀)

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