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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0183819 那波 宏之]</font>（初版）<br> | |||
''新潟大学 脳研究所 基礎神経科学部門 分子神経生物学分野''<br> | |||
<font size="+1">森 大輔</font>（改訂第2版）<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2011年10月26日 原稿完成日：2014年XX月XX日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | |||
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{{PBB|geneid=3084}} | {{PBB|geneid=3084}} | ||
{{PBB|geneid=9542}} | {{PBB|geneid=9542}} | ||
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英：Neuregulin、英略語：NRG | 英：Neuregulin、英略語：NRG | ||
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ニューレグリンは、[[Neu]]/[[Her2]]/[[ErbB2]]受容体に相互作用して、その[[チロシンリン酸化]]を増大させる44kDaの糖タンパク質として最初に同定された。その後、これらの配列に高い相同性を持つ遺伝子スクリーニングが行われ、現在までに、[[NRG1]]、[[NRG2]]、[[NRG3]]、[[NRG4]]の各遺伝子が単離されている。これらのニューレグリンファミリーは、いずれも[[上皮成長因子]]（[[EGF]]）様ドメインを遺伝子内に有しており、成熟型のニューレグリンは[[上皮成長因子受容体]]（[[EGFR]]）/[[Her]]/[[ErbB]]受容体を活性化するリガンドとして機能する。ニューレグリンによるこれらの受容体の活性化は、中枢神経系のみならずさまざまな器官や組織において、個体の[[wikipedia:ja:発生|発生]]や[[wikipedia:ja:成長|成長]]、[[wikipedia:ja:維持|維持]]に重要な役割を担っている。成体においてもその機能は重要であり、ニューレグリン遺伝子の調節不全は、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]など[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|悪性腫瘍]]の形成、[[統合失調症]]や[[双極性障害]]のような[[精神神経疾患]]の発症など多くの病態に関与すると言われている。 | ニューレグリンは、[[Neu]]/[[Her2]]/[[ErbB2]]受容体に相互作用して、その[[チロシンリン酸化]]を増大させる44kDaの糖タンパク質として最初に同定された。その後、これらの配列に高い相同性を持つ遺伝子スクリーニングが行われ、現在までに、[[NRG1]]、[[NRG2]]、[[NRG3]]、[[NRG4]]の各遺伝子が単離されている。これらのニューレグリンファミリーは、いずれも[[上皮成長因子]]（[[EGF]]）様ドメインを遺伝子内に有しており、成熟型のニューレグリンは[[上皮成長因子受容体]]（[[EGFR]]）/[[Her]]/[[ErbB]]受容体を活性化するリガンドとして機能する。ニューレグリンによるこれらの受容体の活性化は、中枢神経系のみならずさまざまな器官や組織において、個体の[[wikipedia:ja:発生|発生]]や[[wikipedia:ja:成長|成長]]、[[wikipedia:ja:維持|維持]]に重要な役割を担っている。成体においてもその機能は重要であり、ニューレグリン遺伝子の調節不全は、[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]など[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|悪性腫瘍]]の形成、[[統合失調症]]や[[双極性障害]]のような[[精神神経疾患]]の発症など多くの病態に関与すると言われている。 | ||
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== サブタイプ == | == サブタイプ == | ||
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ニューレグリンファミリーの[[wikipedia:ja:メッセンジャーRNA|メッセンジャーRNA]]の発現分布については、発生中のマウスを中心として解析されている。一方、タンパク質レベルの発現解析も行われているが、アイソフォームの多様性の問題があり、未知の点が多い。それに対して、ニューレグリンの受容体となる[[ErbB3]]や[[ErbB4]]の発現パターンについてはよく知られており、最近の報告では、[[抑制性]]の[[GABA作動性ニューロン]]においても強く発現していることがわかっている。 | ニューレグリンファミリーの[[wikipedia:ja:メッセンジャーRNA|メッセンジャーRNA]]の発現分布については、発生中のマウスを中心として解析されている。一方、タンパク質レベルの発現解析も行われているが、アイソフォームの多様性の問題があり、未知の点が多い。それに対して、ニューレグリンの受容体となる[[ErbB3]]や[[ErbB4]]の発現パターンについてはよく知られており、最近の報告では、[[抑制性]]の[[GABA作動性ニューロン]]においても強く発現していることがわかっている。 | ||
[http://mouse.brain-map.org/brain/Nrg1.html?ispopup=1 ニューレグリン1]は、発生過程で神経系およびその他の器官でも幅広く発現している（表1）。成体においても、[[中枢神経系]]、[[末梢神経系]]、[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]、[[wikipedia:ja:消化器官|消化器官]]など幅広く発現している。中枢神経系においては、[[海馬]]、とくに[[CA2]]、[[CA3]]領域、[[白質]]の神経細胞、[[大脳皮質]]の3層、5層、[[脳幹]]、[[小脳]]、特に[[プルキンエ細胞]]において強く発現している<ref name="ref6"><pubmed>15219675</pubmed></ref>。 | |||
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|+ '''表1. ErbBファミリーの各受容体のリガンド分子とその下流シグナル''' | |+ '''表1. ErbBファミリーの各受容体のリガンド分子とその下流シグナル''' | ||
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（ニューレグリン２−４についても御記述ください） | |||
[http://mouse.brain-map.org/brain/Nrg2.html?ispopup=1 Nrg2] | [http://mouse.brain-map.org/brain/Nrg2.html?ispopup=1 Nrg2] | ||
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==機能== | ==機能== | ||
=== | ===受容体とシグナル伝達=== | ||
成熟型NRG1はアイソフォームに違いからその構造が非常に多岐にわたっているが、共通領域のEGF様ドメインはEGFR/ErbB受容体ファミリー分子であるErbB3、ErbB4受容体に結合するリガンドとして結合し、その受容体のチロシンキナーゼ活性を上昇させる。GFR/ErbB受容体ファミリーは共通した構造をもち、リガンドと結合して、ヘテロあるいはホモ二量体を形成する細胞外領域、細胞膜貫通領域、チロシンキナーゼ活性をもつ細胞内領域からなる。細胞外領域にリガンドが結合すると、受容体の酵素部が活性化するとともに、相互アフィニテイーが上がり、二量体を形成が促進される。通常、二量体を形成すると、相手側のErbB分子の細胞内領域をチロシンリン酸化する。ErbB2受容体のリガンドは知られていないが、ErbB3やErbB4とヘテロ二量体を形成することが出来るため、ニューレグリンはErbB2の活性化を行うことが出来る。ニューレグリンの他にErbB3受容体のリガンドは[[Caleb]]/[[NGC]]、ErbB4受容体のリガンドは[[HB-EGF]]、[[β-cellulin]]、[[Epiregulin]]、[[Epigen]]が知られている。 | |||
ニューレグリン1に親和性の高いErbB4分子は、神経細胞のなかで多くは[[PSD-95]]と結合し後シナプス部位に蓄積している。先述の通り、PSD-95分子を介してNMDA型グルタミン酸受容体とシグナル分子複合体を形成し、ErbB4シグナルは直接的にNMDA受容体の活性を調節しているとされている。ニューレグリン1もしくは電気刺激により、メタロプロテアーゼによるErbB4の細胞内ドメインの切断を促進し、核内に移行し分化や細胞死の誘導をする。 | |||
===生理機能=== | |||
（この項目整理が必要かと思います） | |||
ニューレグリン1のEGF様ドメイン領域のペプチドは、さまざまな生理活性を持つことが知られている。その生理機能を列挙すると、 ①[[細胞接着]]調節 ②ErbB受容体の活性化（二量体化） ③[[神経冠細胞]]の発生 ④[[創傷治癒]] ⑤[[wikipedia:ja:心室|心室]][[wikipedia:ja:心筋|心筋]]細胞の分化 ⑥細胞の形態形成 ⑦[[運動行動]] ⑧[[横紋筋]]の分化 ⑨心筋分化 ⑩[[シナプス形成]] ⑪[[グリア細胞]]の分化 ⑫[[wikipedia:ja:乳腺|乳腺]]の分化 ⑬[[wikipedia:ja:細胞間情報伝達|細胞間情報伝達]] ⑭心筋細胞の増殖の調節 ⑮神経系の発生 ⑯細胞遊走 ⑰神経伝達物質代謝プロセス ⑱ホモ二量体化 ⑲[[MAPKKK]]カスケードの調節 ⑳神経の運命決定 ㉑細胞増殖の正の調節 ㉒胎児発生 ㉓分泌の負の調節 ㉔[[Rasシグナル伝達]]の正の調節 ㉕[[プロテインキナーゼB]]のシグナル伝達の調節 ㉖末梢神経の発生 ㉗転写調節 などが知られている。総じて、[[wikipedia:ja:上皮細胞|上皮細胞]]、[[グリア細胞]]、神経細胞、[[シュワン細胞]]、骨格筋細胞、心筋細胞の発生と分化の機能を持つ。 | |||
===神経発生=== | |||
ニューレグリンによるErbB4受容体の活性化は古くから提唱されていた興奮性神経回路形成のみではなく（この知見に関しても詳しく御記述をお願いいたします）、抑制性の[[GABA]]作動性神経回路の形成にも機能を持つことが報告されている。この報告の中で、ニューレグリン1の添加により、[[パルブアルブミン]]陽性[[介在ニューロン]]の[[軸索]]の伸長と[[樹状突起]]のブランチ形成、シナプス形成が促進されることが証明されている。そして、NRG1-ErbB4シグナルが、[[錐体細胞]]からGABA介在ニューロンへの適切な入力と、GABAインターニューロンから錐体細胞への適切な入力の、双方向の調節に必要であることが報告されている。 | |||
神経堤細胞の分化の過程において、ニューレグリン1が[[骨形成誘導因子]]([[BMP]])の刺激によって背側[[大動脈]]周辺で発現が誘導され、[[ケモカイン]]である[[SDF1]]とともに、[[交感神経]]-[[副腎髄質]]前駆細胞の移動と分化の制御を司っていることが証明された。 | |||
=== ノックアウトマウス=== | === ノックアウトマウス=== | ||
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ニューレグリン1遺伝子のノックアウトマウスは、約10のグループにより作製、表現型が解析されている。これらの中で代表的なものは、全てのEGF様ドメインを破壊したノックアウトマウスと、1回膜貫通型ニューレグリンに共通のイムノグロブリンドメインを破壊したノックアウトマウスである。いずれの場合も、10.5日胚にて、心臓の形成不全により致死となる。上皮成長因子EGFなど、他のEGFR/ErbB受容体のリガンドのノックアウトマウスと比較して、ニューレグリン1ノックアウトマウスの表現型は極めて重篤である。ヘテロノックアウトマウスでは、中枢神経および末梢神経で、グリア細胞からの供給される[[髄鞘]]が減少し、髄鞘形成および軸索の成熟が阻害される。反対に、ニューレグリン強発現マウスでは髄鞘が厚くなる。タイプ3アイソフォームのみ欠損させたマウスでは、出生後に呼吸不全によって致死となる。このマウスでは、シュワン細胞や[[オリゴデンドロサイト]]による髄鞘形成が、野生型のそれと比較して弱くなる。 | ニューレグリン1遺伝子のノックアウトマウスは、約10のグループにより作製、表現型が解析されている。これらの中で代表的なものは、全てのEGF様ドメインを破壊したノックアウトマウスと、1回膜貫通型ニューレグリンに共通のイムノグロブリンドメインを破壊したノックアウトマウスである。いずれの場合も、10.5日胚にて、心臓の形成不全により致死となる。上皮成長因子EGFなど、他のEGFR/ErbB受容体のリガンドのノックアウトマウスと比較して、ニューレグリン1ノックアウトマウスの表現型は極めて重篤である。ヘテロノックアウトマウスでは、中枢神経および末梢神経で、グリア細胞からの供給される[[髄鞘]]が減少し、髄鞘形成および軸索の成熟が阻害される。反対に、ニューレグリン強発現マウスでは髄鞘が厚くなる。タイプ3アイソフォームのみ欠損させたマウスでは、出生後に呼吸不全によって致死となる。このマウスでは、シュワン細胞や[[オリゴデンドロサイト]]による髄鞘形成が、野生型のそれと比較して弱くなる。 | ||
ニューレグリン2遺伝子のノックアウトマウスは、Brittoらが作製した。少し成長の遅延が見られる他は、繁殖可能でありほとんど正常である。 | |||
ニューレグリン3、ニューレグリン4遺伝子のノックアウトマウスについては報告されていない。 | |||
==疾患との関わり== | |||
ニューレグリン1がErbB4受容体を活性化し、[[Srcキナーゼ]]の活性を抑制することにより、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]の[[リン酸化]]が低下し、NMDA受容体の機能が抑制されるという、[[統合失調症]]の[[グルタミン酸仮説]]に合致するモデルが提唱された。統合失調症にも関連する、ErbB4の多型が認められている。 | |||
また[[wikipedia:ja:骨芽腫|骨芽腫]]や[[wikipedia:ja:乳がん|乳がん]]の多くでニューレグリン1の高発現が見られ、ErbBシグナルの過剰な活性化による形質転換と相関している。 | |||
==関連項目== | |||
*[[統合失調症関連遺伝子]] | |||
*[[グルタミン酸仮説（統合失調症）]] | |||
==参考文献== | ==参考文献== | ||
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<pubmed>22723422</pubmed> | <pubmed>22723422</pubmed> | ||
<pubmed>12145742</pubmed> | <pubmed>12145742</pubmed> | ||