「ネトリン」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2016年12月30日　原稿完成日：2016年月日<br>

{{box|text=　軸索ガイダンス分子の1つ。発生期に神経軸索の誘引または反発、および細胞移動の制御を行うことにより神経回路形成に関わる。線虫、ショウジョウバエ、哺乳動物で高度に保存されたファミリーを形成する。神経軸索ガイダンス以外に軸索分岐、シナプス形成オリゴデンドロサイトの分化と成熟に関わるほか、神経系以外の臓器の形態形成にも関与する。アポトーシス抑制への関与も提唱されている。}}

　スペインの[[wj:サンティアゴ・ラモン・イ・カハール|Ramón y Cajal]]は、胎児[[脊髄]]において背側に位置する[[交連神経]]細胞の軸索が腹側へ伸張するのは腹側正中部に存在する[[底板|フロアープレート]]細胞から[[分泌]]される化学物質が交連軸索を誘引するためだという[[化学向性説]]（chemotropic theory）を提唱した<ref name=ref1><pubmed>7605072</pubmed></ref>。ネトリンは、この化学誘引物質として同定されたものであり、[[ラット]]胎児脊髄培養片の交連神経軸索を伸張させるタンパク質として[[ニワトリ]]胚脳抽出物から精製された<ref name=ref2><pubmed>8062384</pubmed></ref> <ref name=ref3><pubmed>8062385</pubmed></ref>。

　[[wj:サンスクリット語|サンスクリット語]]で “導く” 意味を持つnetrから命名された。[[wj:遺伝子|遺伝子]][[wj:クローニング|クローニング]]の結果、これが[[線虫]]の[[UNC-6]]の[[wj:相同遺伝子|相同遺伝子]]であることが分かり、ネトリン/UNC-6は種を超えて広く保存された[[軸索ガイダンス分子]]であることが明らかとなった。

[[image:ネトリン（図１）.jpg|thumb|300px|'''図1．ネトリンの構造'''<br><ref name=ref4><pubmed>21558366</pubmed></ref>より引用、改変。]]

　約600アミノ酸残基からなる分泌タンパク質であり、線虫、[[ショウジョウバエ]]から[[哺乳動物]]まで高度に保存されている<ref name=ref4 />。[[哺乳動物]]では分泌型のネトリン1〜4以外に、[[GPIアンカー|グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー]]で[[細胞膜]]に結合した[[ネトリンG1]]と[[ネトリンG2]]が存在する<ref name=ref4 />。

　いずれもＮ末端領域が、[[細胞基質]]タンパク質[[ラミニン]]のＮ末端領域に存在するドメインVI、ドメインVに相同性を示す（図1）。ドメインVは3つの[[EGF]] ([[epidermal growth factor]]) 様の繰り返し配列から成る。ネトリン1〜3はラミニンγ鎖に相同性が高く、ネトリン4、ネトリンG1-G2は、ラミニンβ鎖に相同性が高い。分泌型ネトリンのＣ末端領域（ドメインC、またはNTRモジュールと呼ばれる）は、塩基性アミノ酸に富み、[[ヘパリン]]と結合する。この領域はラミニンおよびネトリンGと相同性を示さない。

=== タンパク質としての機能 ===

　分泌型ネトリンは、軸索の誘引、反発および細胞移動の制御を行う。例えば、交連神経細胞を含む胎児脊髄片を培養しネトリンを作用させると、交連神経軸索の伸張が促進される<ref name=ref2 />。また、培養片の中で交連神経軸索がネトリン分泌細胞へ向かって伸張方向を変えることが観察される<ref name=ref3 />。一部の神経細胞（例えば[[滑車神経]]細胞）の軸索はネトリンにより反発される。

 

　ネトリンの受容体としては、[[Deleted in Colorectal Cancer]] ([[DCC]])とそのパラログである[[ネオゲニン]] ([[neogenin]])、[[UNC-5]]（哺乳動物では[[UNC5A]]-[[UNC5D|D]]の4種類が存在する）、および[[Down syndrome cell adhesion molecule]] ([[DSCAM]])がある<ref name=ref5><pubmed> 8861902</pubmed></ref> <ref name=ref6><pubmed>9126742</pubmed></ref> <ref name=ref7><pubmed>18585357</pubmed></ref>。DCCとネオゲニンは軸索誘引作用を持ち、UNC5は軸索反発作用を持つ。DCCとUNC5の両方を発現する細胞では軸索反発が起こる。

　GPIアンカー型ネトリンは、[[netrin G ligands]] ([[NGL-1]], [[NGL-2]])に結合し、[[グルタミン酸]]作動性[[シナプス]]形成に関わる<ref name=ref8><pubmed>25411505</pubmed></ref>。

　ネトリンは細胞移動にも必要であり、ネトリン1あるいはDCCのノックアウトマウスでは[[橋核]]が形成されない<ref name=ref9 /> <ref name=ref10 />。これは、[[下菱脳唇]]で誕生した[[小脳]]前核細胞（DCC を発現している）が[[延髄]]腹側で発現するネトリン1により誘引されて橋核を形成するため、このシグナルが欠損すると細胞移動が正常に起こらず橋核が形成されないと考えられる。

　ネトリンの受容体であるDCCの変異[[で先天的鏡像運動症]]（congenital mirror movement syndrome）が生じる<ref name=ref12><pubmed>21242494</pubmed></ref>。この遺伝性疾患は、片側の[[随意運動]]により反対側に[[不随意運動]]が誘発されるものであり、ネトリン—DCCシグナルが[[ヒト]]においても神経回路、特に交差性線維の形成で重要な役割を担っていることを示唆する。ヒトのネトリン1遺伝子、あるいはDCC遺伝子の[[一塩基多型]]が[[パーキンソン病]]や[[筋萎縮性側索硬化症]]になりやすさに関連する。ネトリンG1遺伝子の変異は[[Rett症候群]]の原因となる<ref name=ref13><pubmed>19467332</pubmed></ref>。

*[[UNC-5]]<br>

*[[UNC-6]]<br>

*[[UNC-40]]<br>

*[[DCC]]<br>