「ノルアドレナリン」の版間の差分

 

 

== 合成  ==

[[Image:1NA fig2.jpg|thumb|250px|'''図１　ノルアドレナリン生合成経路''']]  

*'''[[芳香族アミノ酸脱炭酸酵素]] (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)'''：EC 4.1.1.28。L-DOPAよりドーパミンを合成する。他に、この酵素は[[5-ヒドロキシトリプトファン]] (5-hydroxytryptophan)からセロトニン（5-hydroxytryptamine, 5-HT)を合成する反応も触媒する。[[wikipedia:ja:ピリドキサールリン酸|ピリドキサールリン酸]] (pyridoxal phosphate)が必要。全てのカテコールアミン産生細胞に存在する<ref name="ref7"><pubmed> 8897471</pubmed></ref>。<br>

*'''[[ドーパミンβ水酸化酵素]] (dopamine β-hydroxylase, DBH)'''：EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。[[wikipedia:ja:アスコルビン酸|アスコルビン酸]]、O₂、Cu²⁺が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞の[[シナプス小胞]]の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref8"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。

 

　脳においてノルアドレナリンの多くは、MAO、[[アルデヒド還元酵素]]、およびCOMTにより[[wikipedia:3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol|3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール]] (3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, MHPG）へ代謝され、さらに[[wikipedia:Vanillylmandelic acid|3-メトキシ-4-ヒドロキシマンデル酸]] (3-methoxy-4-hydroxymandelic acid) (または[[wikipedia:Vanillylmandelic acid|バニリルマンデル酸]] (vanillylmandelic acid, VMA)となって尿中に排出される<ref name="ref15">'''D E Golan, A H Tashjian Jr, E J Armstrong, A W Armstrong'''<br> Principles of Pharmacology, Second Edition<br>''Wolters Kluwer Health (Philadelphia)'':2002</ref>。MHPGの硫酸化物も尿中に排出される<ref name="ref15" />。  

 

　ノルアドレナリンはアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる（表）。より細かくは、α_1A-α_1D、α_2A-α_2C、β₁-β₃、から構成されている。いずれも三量体[[Gタンパク質共役型受容体]]である。α₁はG_q、α₂はG_i、β₁-β₃はG_sと共役し、異なる[[シグナル伝達]]を行う。Gqは[[ホスホリパーゼC]]を活性化し、 [[イノシトール−1,4,5-三リン酸]] (IP3) の産生から[[IP3受容体]]を介して細胞内[[カルシウム]]の上昇を引き起こす。また[[ジアシルグリセロール]] (diacylglicerol, DAG) の産生を介して[[Ca2+／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素|Ca²⁺／リン脂質依存性タンパク質リン酸化酵素]] (Cキナーゼ)の活性化を引き起こす。G_i、G_sはそれぞれ[[アデニル酸シクラーゼ]]を阻害、または活性化し、[[cAMP]]の産生の増減、そして[[cAMP依存性タンパク質リン酸化酵素]] (A-kinase, PKA)活性の増減を引き起こす。  

 

　中枢神経系において、ノルアドレナリンは主にα₁、α₂、そしてβ₁受容体を介して作用する。海馬神経細胞において、β1受容体の活性化は[[カリウムチャネル#カルシウム依存性カリウムチャンネル|カルシウム依存性カリウムチャンネル]]を阻害し、afterhyperpolarizationを減少させ、結果的に[[シナプス]]入力依存的な発火を亢進させる<ref name="ref18"><pubmed> 2873241</pubmed></ref><ref name="ref19"><pubmed> 6300681</pubmed></ref>。この作用はcAMPを介している<ref name="ref20"><pubmed> 8274274</pubmed></ref>。さらに、β受容体は海馬における[[シナプス長期増強]]（LTP）をポジティブに調節する<ref name="ref21"><pubmed> 6311345</pubmed></ref><ref name="ref22"><pubmed> 20043991</pubmed></ref>。そのメカニズムとして、[[樹状突起]]上の[[カリウムチャネル#A電流|A型カリウムチャンネル]]の不活性化によるbackpropagationの促進が考えられている<ref name="ref23"><pubmed> 9914302</pubmed></ref><ref name="ref24"><pubmed> 12077183</pubmed></ref>。また、[[カリウムチャネル#カルシウム活性化カリウムチャネル|SK型カリウムチャンネル]]の活性化や[[グルタミン酸受容体]]の[[リン酸化]]の可能性も指摘されている<ref name="ref25"><pubmed> 20043991</pubmed></ref>。[[前頭前野]]では、α1、α2、そしてβ1受容体が異なる働きを示すことが示唆されている<ref name="ref26"><pubmed> 17303246</pubmed></ref>。<br>  

 

　[[心筋]]において、β1受容体はGsを介してアデニル酸シクラーゼの活性化、cAMPの産生、PKAの活性化が引き起こす。さらに、環状ヌクレオチドが[[イオンチャネル#HCNチャネルとCNGチャネル|hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated (HCN) channel]]に直接結合し、チャネル活性を亢進し、心筋の興奮性を高める<ref name="ref27"><pubmed> 20156590</pubmed></ref><ref name="ref28"><pubmed> 18953682</pubmed></ref>。また、PKAにより[[カルシウムチャネル#Cav1 (L型)|L型電位依存性カルシウムチャンネル]]や、筋[[小胞体]][[リアノジン受容体]]がリン酸化されて活性化し、細胞内のカルシウム濃度が上昇、結果的に心筋の興奮性を亢進する。この時[[A-kinase anchoring protein]] ([[AKAP]])が受容体とPKAの相互作用を手助けする<ref name="ref29"><pubmed> 20156590</pubmed></ref><ref name="ref30"><pubmed> 9687361</pubmed></ref>。また、[[カリウムチャネル#内向き整流性カリウムチャネル|内向き整流性カリウムチャネル]]の一種であるslowly activated K channels (IKs) もPKAのリン酸化を受け、活性化する<ref name="ref29" />）。これにより、心拍数が増加した時でも、心臓の拡張期の時間が適切に調節されると考えられる。アドレナリンによるα2受容体の活性化は、Giを介して上記β1受容体と逆の効果がある。  

　[[wikipedia:ja:平滑筋|平滑筋]]において、ノルアドレナリンα1受容体の活性化は、Gqを介してホスホリパーゼCの活性化、IP3とジアシルグリセロールの産生、IP3受容体の活性化による[[細胞内カルシウムストア]]からのカルシウム放出、[[ミオシン軽鎖キナーゼ]] (myosin-light chain kinase, MLCK)の活性化、そして結果的に筋収縮を引き起こす<ref name="ref15" /> <ref name="ref31"><pubmed> 11096123</pubmed></ref>。<br>逆に、アドレナリンによるβ2受容体の活性化は、Gsを介してPKAの活性化、MLCKのリン酸化による抑制の結果、筋弛緩をもたらすと考えられる<ref name="ref15" /><ref name="ref32"><pubmed> 6259152</pubmed></ref>。<br>  

'''表　アドレナリン性受容体'''　Wikipedia項目[[wikipedia:Adrenergic Receptor|Adrenergic Receptor]]から翻訳、修正の上転載。 ^†α_1C受容体と呼ばれる物は、存在しない。  

 

中枢神経系<br>　脳におけるノルアドレナリン作動性の神経細胞群は、主に髄質(medulla)、橋(pons)に存在し、A1-A7に分けられている。  

[[Image:NEprojection.jpg|thumb|400px|図2　青斑核からのノルアドレナリン投射経路]]  

==== 1. 覚醒状態との関係  ====

　青斑核は古くから覚醒状態に関係していると考えられてきた。1949年、Guiseppe MoruzziとHorace Magounは青斑核を含む脳幹部（紋様体）を刺激すると大脳皮質の脳波が様々に変化することを見いだし<ref name="ref35"><pubmed> 18421835</pubmed></ref>、この部位が脳の覚醒に関係することが示唆された。ラット青斑核神経細胞の発火頻度は、覚醒－睡眠のサイクルに応じて変化し、また継続中の行動を中断するような場合に上昇する<ref name="ref36"><pubmed> 7346592</pubmed></ref><ref name="ref37"><pubmed> 6771765</pubmed></ref>。その後の研究により、ノルアドレナリンは他の重要な機能を持つことが明らかとなってきた（下記）。  

==== 2. 感覚入力の調節<br> ====

　ノルアドレナリンは、他の神経伝達物質による感覚入力の情報処理を修飾する。サルの聴覚野にノルアドレナリンを投与すると、聴覚刺激に対する応答のS/N比が亢進する、すなわち自発的活動（ノイズ）が減少するが、感覚入力依存的活動は維持される<ref name="ref38"><pubmed> 234774</pubmed></ref>。ラットの体性感覚野<ref name="ref39"><pubmed> 7349980</pubmed></ref>や海馬<ref name="ref40"><pubmed> 178411</pubmed></ref>にても同様の報告がなされている。さらに、発火の応答速度や同期性が向上することがラット体性感覚野<ref name="ref41"><pubmed> 15128405</pubmed></ref>や嗅皮質<ref name="ref42"><pubmed> 12492432</pubmed></ref>で報告されている。  

==== 3. 注意  ====

　α₂アドレナリン受容体のアゴニストであるclonidineを低濃度で局所的に投与すると、軸索終末の自己受容体を介してノルアドレナリンの放出が減少する。この方法を用いて、ラットにて上行性のノルアドレナリン投射を低下させると、注意を必要とする前頭前野依存的な行動試験の成績が低下する<ref name="ref43"><pubmed> 15830223</pubmed></ref>。サルでは低濃度のclonidineにより認知機能が低下するが、高濃度では逆に認知機能が亢進し、特に老齢のサルで効果が認められた<ref name="ref44"><pubmed> 2999977</pubmed></ref><ref name="ref45"><pubmed> 17303246</pubmed></ref>。この効果は前頭前野におけるHyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated (HCN) channelsの活性化によると報告されている<ref name="ref46"><pubmed> 17448997</pubmed></ref>。ヒトにおいてもclonidineは覚醒状態に依存した効果を示し、視覚的注意に依存する作業を向上させる<ref name="ref47"><pubmed> 10600416</pubmed></ref>。  

==== 4. 記憶  ====

 

 

<references />