「ノルアドレナリン」の版間の差分

[[Image:1NA fig2.jpg|thumb|250px|'''図１　ノルアドレナリン生合成経路''']]  

*'''[[ドーパミンβ水酸化酵素]] (dopamine β-hydroxylase, DBH)'''：EC 1.14.2.1。ドーパミンよりノルアドレナリンを合成する。[[wikipedia:ja:アスコルビン酸|アスコルビン酸]]、O₂、Cu²⁺が必要。ノルアドレナリン、アドレナリン産生細胞の[[シナプス小胞]]の中に存在し、シナプス小胞に取り込まれたドーパミンをノルアドレナリンに変換する<ref name="ref8"><pubmed> 6998654 </pubmed></ref>。

*'''[[モノアミン酸化酵素]]（monoamine oxidase, MAO）'''：MAOはモノアミンのアミノ基を[[wikipedia:ja:アルデヒド|アルデヒド]]基に酸化する。MAOは[[ミトコンドリア]]外膜に局在しに存在し、細胞内のノルアドレナリン（再取込みされたものを含む）の分解に関与する。ただしMAOに比べてvMAT2の方がノルアドレナリンに対する親和性がずっと高いため、シナプス小胞への取り込みの方がMAOによる分解よりも優先されると考えられる<ref name="ref12"><pubmed> 16552415</pubmed></ref>。MAOには[[MAO-A]]と[[MAO-B]]があり、二つの別の遺伝子によりコードされている。MAO-AとMAO-Bはモノアミン作動性神経細胞および[[グリア細胞]]に発現しているが、発現量は細胞の種類により異なり、また動物種によっても違いが見られる<ref name="ref12" />。[[マウス]]脳のノルアドレナリン作動性神経細胞には主にMAO-Aが発現している<ref name="ref13"><pubmed> 11793338 </pubmed></ref>。。

*'''[[カテコール-O-メチル基転移酵素|カテコール-''O''-メチル基転移酵素]]（catechol-''O''-methyltransferase, COMT）'''：これはカテコール基の[[wikipedia:ja:メタ|メタ]]位[[wikipedia:ja:水酸基|水酸基]]に[[wikipedia:ja:メチル基|メチル基]]を転移させる。[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]や[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]に豊富だが、カテコールアミン作動性神経細胞の投射先においても発現している。細胞外で働くと考えられている<ref name="ref14"><pubmed> 21846718 </pubmed></ref>。

　ノルアドレナリンはアドレナリンと共にアドレナリン受容体（adrenergic receptorまたはadrenoceptor）に結合し活性化する。αおよびβのサブファミリーからなる（表）。より細かくは、α_1A-α_1D、α_2A-α_2C、β₁-β₃、から構成されている。いずれも三量体[[Gタンパク質共役型受容体]]である。α₁はG_q、α₂はG_i、β₁-β₃はG_sと共役し、、異なるシグナル伝達を行う。Gqはphospho-lipase Cを活性化し、 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) の産生からIP3受容体を介して細胞内Ca²⁺の上昇を引き起こす。またdiacylglicerol (DAG) の産生を介してProtein kinase Cの活性化を引き起こす。G_i、G_sはそれぞれadenylate cyclaseを阻害、または活性化し、cAMPの産生の増減、そしてPKA活性の増減を引き起こす。

 

　中枢神経系において、ノルアドレナリンは主にα₁、α₂、そしてβ₁受容体を介して作用する。。海馬神経細胞において、β1受容体の活性化はCa2+依存性K+チャンネルを阻害し、afterhyperpolarizationを減少させ、結果的にシナプス入力依存的な発火を亢進させる（PMID: 2873241, 6300681）。この作用はcAMPを介している（PMID: 8274274）。さらに、β受容体は海馬におけるシナプス長期増強（LTP）をポジティブに調節する（PMID: 6311345, 20043991）。そのメカニズムとして、樹上突起状のA型K+チャンネルの不活性化によるbackpropagationの促進が考えられている（PMID: 9914302, 12077183）。また、SK型K+チャンネルの活性化やグルタミン酸受容体のリン酸化の可能性も指摘されている（PMID: 20043991）。前頭前野では、α1、α2、そしてβ1受容体が異なる働きを示すことが示唆されている（PMID: 17303246）。<br>  

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　α₂アドレナリン受容体はノルアドレナリン[[軸索終末]]に存在し（[[自己受容体]]またはオートレセプター）、ノルアドレナリンの放出を抑制する<ref name="ref19"><pubmed> 11520889 </pubmed></ref>。  

| style="white-space:nowrap" | [[wikipedia:Α1 adrenergic receptor|α₁]]:<br>[[wikipedia:Alpha-1A adrenergic receptor|A]], [[wikipedia:Alpha-1B adrenergic receptor|B]], [[wikipedia:Alpha-1D adrenergic receptor|D]]^†  

*[[ヘノキシベンザミン]]  

'''表　アドレナリン性受容体'''　Wikipedia項目[[wikipedia:Adrenergic Receptor|Adrenergic Receptor]]から翻訳、修正の上転載。 ^†α_1C受容体と呼ばれる物は、存在しない。  

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== 主たる投射系 ==

*'''A1'''、'''A2'''：A1は髄質の腹外側に位置し、A2は背側に位置する。共に視床下部に上行性投射をし、ホルモン循環器系やホルモン内分泌系の調節を行う。

== [[Image:NEprojection.jpg|thumb|400px|図2　青斑核からのノルアドレナリン投射経路]]中枢神経系におけるノルアドレナリンの機能 ==

1. 覚醒状態との関係<br>　青斑核は古くから覚醒状態に関係していると考えられてきた。1949年、Guiseppe MoruzziとHorace Magounは青斑核を含む脳幹部（紋様体）を刺激すると大脳皮質の脳波が様々に変化することを見いだし（Moruzzi, PMID: 18421835）、この部位が脳の覚醒に関係することが示唆された。ラット青斑核神経細胞の発火頻度は、覚醒－睡眠のサイクルに応じて変化し、また継続中の行動を中断するような場合に上昇する（PMID 7346592, 6771765）。その後の研究により、ノルアドレナリンは他の重要な機能を持つことが明らかとなってきた（下記）。

3. 注意<br>α2アドレナリン受容体のアゴニストであるclonidineを低濃度で局所的に投与すると、軸索終末の自己受容体を介してノルアドレナリンの放出が減少する。この方法を用いて、ラットにて上行性のノルアドレナリン投射を低下させると、注意を必要とする前頭前野依存的な行動試験の成績が低下するPMID: 15830223。サルでは低濃度のclonidineにより認知機能が低下するが、高濃度では逆に認知機能が亢進し、特に老齢のサルで効果が認められた（2999977, 17303246）。この効果は前頭前野におけるHyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated (HCN) channelsの活性化によると報告されている（17448997）。ヒトにおいてもclonidineは覚醒状態に依存した効果を示し、視覚的注意に依存する作業を向上させる（10600416）。

5. 記憶<br>記憶の固定におけるノルアドレナリンの働きは、主に行動薬理学的実験により明らかになってきた。ノルアドレナリンは扁桃体や海馬において他の神経伝達物質やホルモンなどと相互作用し、長期記憶の形成を促進する（18704369）。また、ノルアドレナリンはβ受容体を介して、記憶固定における遅いステージに関与していると報告されている（10327234, 15254217）。<br>記憶の想起においてもノルアドレナリンが関与している。ラットにおいて、ノルアドレナリン放出の促進や青斑核の電気刺激により記憶の想起が促進される（3345434, 2543356）。ドーパミンβ水酸化酵素のコンディショナル・ノックアウトマウスを用いた研究でも記憶の想起におけるノルアドレナリンの関与が示されている（15066288）。<br>　心的外傷後ストレス障害（PTSD）においてもノルアドレナリンが関わると考えられる（17354267）。PTSDに使用される薬剤clonidineはα2受容体のアゴニスト、prazosinはα1受容体のアンタゴニストである。PTSDの患者が、当該の出来事を想起し表出する際には、ノルアドレナリンが大量に放出される（17354267）。β受容体が記憶の再固定（reconsolidation）に関与するとの知見から、PTSDの治療にβ受容体の阻害が試みられている（16891611, 18410917, 17588604）。<br>

　こうした薬の作用から、うつ状態の原因がセロトニンやノルアドレナリンなどのモノアミンの減少によるのではないかという[[モノアミン仮説]]が生まれた。しかし、これらの薬の治療効果が現れるのは、モノアミン神経伝達が亢進されるよりもずっと遅いことから、この仮説よりももっと複雑なことが起きていると考えられている<ref name="ref20">'''E R Kandel, J H Schwartz, T M Jessell'''<br> Principles of Neural Science, Fourth Edition<br>''Mc Graw Hill (New York)'':2000</ref> <ref name="ref21">'''N R Carlson'''<br> Physiology of Behavior, Tenth Edition<br>''Pearson Education (Boston)'':2009</ref>。  

 

<references />