「ヒストン」の版間の差分

英語名：Histone　独：Histon　仏：Histone<br> 真核生物のクロマチン（染色質）の基本単位であるヌクレオソーム（nucleosome）を構成する塩基性タンパク質。DNA を核内に収納する役割を担う。通常の細胞を構成しているタンパク質中でヒストンは最も多量に存在しているタンパク質であり、ヌクレオソームはほぼ等量のDNA（200bp（130kDa））とヒストンタンパク質（132kDa）により構成されている。ヒストンとDNAの相互作用は遺伝子発現の最初の段階である転写に大きな影響を及ぼす<ref>'''八杉龍一、小関治男、古谷雅樹、日高敏隆'''<br>岩波生物学辞典 第4版<br>''岩波書店'':1996</ref>。

ヒストンはH1、H2A、H2B、H3、H4の5種類に分類される。このうちH2A、H2B、H3、H4の4種は、コアヒストンと呼ばれ、それぞれ二分子ずつが集合し、ヒストン八量体を形成する。一つのヒストン八量体には、146 bp の DNA が左巻きに約1.65回巻き付いている<ref name="ref2"><pubmed>9305837</pubmed></ref>。この構造がクロマチン構造の最小単位であるヌクレオソームである。H1 はリンカーヒストンと呼ばれ、ヌクレオソーム間の DNA に結合する。コアヒストンは比較的小さく11～15kDa、H1ヒストンはやや大きく約21kDaであり、ヌクレオソーム内ではそれぞれのコアヒストンが二分子ずつ存在するのに対して、H1ヒストンは一分子含まれる <ref>'''大場義樹'''<br>クロマチン<br>''東京大学出版会'':1986</ref>。ヒストンは正の電荷をもつアミノ酸の含有量が高く、各ヒストンのアミノ酸残基の少なくとも20%がリジンまたはアルギニンであるため、負の電荷をもったDNA分子に強く結合する。ヒストンの塩基性アミノ酸含量またはリジン/アルギニン比に従い、H1は高リジン型ヒストン、H2A、H2Bはリジン型ヒストン、H3、H4はアルギニン型ヒストンと呼ばれている<ref>'''James D. Watson, T. A. Baker, S. P. Bell、訳 中村桂子監fckLR'''<br>ワトソン 遺伝子の分子生物学【第5版】<br>''東京電機大学出版局'':2006</ref>。  

== 構造 ==

=== DNA鎖の核内への収納 ===

真核生物のクロマチンの基本単位であるヌクレオソームを構成するヒストンは円柱形で、146bpのDNAがその表面に1.65回巻き付けられている<ref name="ref2" />。ヒストンは真核生物の大きなゲノムを細胞核にはめ込むのに必要な圧縮を可能にし、DNA鎖の核内への収納に関与している。最終的に約2mのDNAは10μm程度の核内に収納される。

ヒストンのアミノ末端部分は、さまざまな修飾を受けることによりクロマチンの機能を制御している。遺伝子の発現もそのうちのひとつで、このようにゲノムの塩基配列の変化を起こさずに遺伝子の機能を調節する仕組みをエピジェネティクスという。ヒストン修飾は遺伝子発現制御にとどまらずDNA修復や染色体凝縮（有糸分裂）、精子形成（減数分裂）などの多様な生物学的プロセスに関与していることが知られている<ref><pubmed>21927517</pubmed></ref>が、ここでは転写を調節するヒストン修飾の例を以下に示す。

== ヒストンの修飾（表1、表2、図2） ==

=== ヒストンのアセチル化 ===

=== ヒストンのメチル化 ===

ヒストンのメチル化は主にリジン残基に見られ、ヒストンH3ではK4、K9、K27、K36、K79が、ヒストンH4ではK20がメチル化されることが知られている。これらのメチル化の数は1～3つ（mono～tri）存在し、またそれぞれリン酸化される残基の位置によって転写の活性化に関与するものと抑制に関与するものが存在する。一般的にH3K4、K36、K79は転写活性化に関与し、H3K9、K27、H4K20は転写抑制に関与している。またリジン残基だけでなくアルギニン残基もメチル化され、転写制御に関わることが報告されている<ref><pubmed>12101096</pubmed></ref><ref><pubmed>11751582</pubmed></ref>。

　その他にも、成体ラット海馬由来の神経幹細胞に、HDAC阻害剤としての活性を有し、抗てんかん薬として知られるバルプロ酸を作用させると、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの分化が抑制され、ニューロンへの分化が促進することが報告されている[19]。このニューロン分化促進は、HDACによりその発現が抑制されているニューロン分化を促進する転写因子NeuroD（neurogenic differentiation）の発現抑制がHDAC阻害剤であるバルプロ酸により解除されることに起因すると考えられている[19]。最近では、このようなHDAC阻害剤によるニューロン分化促進作用を利用した脊髄損傷の治療への応用的研究や、HDAC阻害剤を中枢神経系の疾患（ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、フリードリッヒ運動失調症、ハンチントン病、多発性硬化症　など）の治療に利用しようとした試みもなされている[20] [21]。  

=== メチル化 ===

　中枢神経系の発生過程において、神経幹細胞は胎生中期にはニューロンへのみ分化し、胎生後期以降にはアストロサイトへの分化能を獲得し、優位にアストロサイトへと分化することが知られている[22]。この神経幹細胞の発生段階依存的なアストロサイトへの分化能獲得には、DNAのメチル化やヒストンのメチル化などのエピジェネティックなクロマチン修飾が関与することが報告されている[23][24]。<br>  

　神経幹細胞からアストロサイト特異的タンパク質glial fibrillary acidic protein（GFAP）を発現するアストロサイトへの分化は、アストロサイト分化誘導性サイトカインである（ciliary neurotrophic factor：CNTF）や白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor：LIF）などのIL-6 ファミリーサイトカインが重要な役割を果たしており、これらの下流の転写因子であるSTAT3（single transducer and activator of transcription 3）がGFAPのプロモーターに結合することにより誘導される[26]。これらCNTFやLIFによるアストロサイト分化誘導は線維芽細胞増殖因子2（fibroblast growth factor 2：FGF2）により促進されることが知られている。このFGF2によるアストロサイト分化促進はヒストンのメチル化に起因し、GFAPのプロモーター領域のSTAT3結合領域の近傍でH3K9の脱メチル化かつH3K4のメチル化が誘導されることでクロマチン構造が緩み、CNTFにより活性化されたSTAT3がGFAPのプロモーター領域に結合しやすくなるためであると考えられている[24]。上述したように、神経幹細胞は胎生中期でニューロンに分化する性質を獲得し、発生段階が進むにつれ、アストロサイトに分化するように性質が変化する。この神経幹細胞の発生段階依存的であるニューロン分化期からアストロサイトへの分化期の転換にヒストンのメチル化が関与することが報告されており、これはポリコーム群（PcG）やトリソラックス群（TrxG）と呼ばれるヒストンのメチル化酵素を含んだタンパク質複合体を介して行われている。PcGは主に遺伝子の抑制に関わるヒストン修飾、TrxGは遺伝子の活性化に関わるヒストンの修飾に関わっており、互いに拮抗することで遺伝子の発現を制御している。これらPcG、TrxGによる遺伝子の発現制御は神経幹細胞を含む多種の幹細胞の維持と分化調節の共通メカニズムのひとつであると考えられている[25]。<br>

　胎生中期の神経幹細胞では、Wnt-β-カテニン経路の活性化によりニューロン分化を促進するNeurogenin1（Neurog1）の発現が誘導されることによりニューロン分化が促進されることが報告されている。アストロサイト分化が優位に起こる胎生後期神経幹細胞においてもWntの作用は受けているが、この時にはNeurog1の発現は誘導されず、ニューロン分化も起こらない。この胎生中期と胎生後期でのWntに対する応答性の違いは、PcGの異なる二つの複合体であるPRC1（polycomb repressor complex1）、PRC2により行われるヒストンのメチル化修飾に起因している［26］。具体的には、発生段階依存的にNeurog1のプロモーター領域でPRC2の必須構成因子でありH3K27 のメチル化酵素であるEzh2（enhancer of homolog 2）によるH3K27のトリメチル化修飾が亢進され、さらにPRC1の構成因子であるRing1BがH3K27me3を認識して結合することによってNeurog1の発現が抑制されることが明らかになっている［26］。Neurog1はアストロサイトの分化を抑制していることが知られているため、Neurog1の抑制によってアストロサイトの分化は誘導される。このように、ヒストンのメチル化修飾は神経幹細胞のニューロンへの分化の抑制、アストサイトへの分化能の獲得に重要な役割を果たしている。<br>

　H3K9のメチル化酵素であるG9a も神経系において重要な役割を果たしていることが報告されている。GLP（G9a-like protein）/G9aの複合体は成熟ニューロンにおいて非神経性遺伝子やニューロン前駆遺伝子の働きを抑制しており、この複合体の欠損は、学習や意欲、環境への適応などの脳の高次機能に影響を与えることが報告されている［32］。その他にも、コカインは中毒性の薬物であり脳内の遺伝子の発現を変化させ、マウスの行動やニューロンの形態に影響を与えることが知られている。このコカインに対する中毒状態のマウスにおいてG9aが抑制されることにより、グローバルなH3K9のメチル化が抑制されることが報告されている。G9aの発現低下は脳の側坐核ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させており、これがコカインの嗜好性を増強させている。G9aはコカインに対する嗜好性を低下させ、コカイン中毒を抑制するという点で重要な役割を果たすことが明らかとなっているため、G9aの抑制の解除はコカインへの渇望を抑制するための効果的治療法となりうると考えられている［33］。<br>  

　H3K27のメチル化は、うつ様行動の発生に関与することが知られている。マウスに社会的ストレスを繰り返し与えることによりヒトのうつ患者と同様な行動や神経化学的変化を引き起こす。うつモデルマウスでは海馬の脳由来神経栄養因子遺伝子（brain-derived neurotrophic factor：BDNF）プロモーターでのH3K27のメチル化が増加しており、これはうつモデルマウスがストレスのない環境へ移されたとしても持続することが知られている。抗うつ薬であるイミプラミンを投与すると、うつ様行動の解消に加え、BDNFプロモーターのH3K27のメチル化状態がH3K4のメチル化状態やH3のアセチル化に置換される。このクロマチン状態の変化はイミプラミン投与の副産物やうつ様行動が解消された結果生じるものではなく、イミプラミンによるうつ症状改善のメカニズムのひとつであると考えられている［34］。そのため、うつ病治療においてもヒストンのメチル化制御は重要な要因のひとつであるといえる。<br>