「ヒストン」の版間の差分

| Symbol = Histone

| Name = Core histone H2A/H2B/H3/H4

| caption = [[Protein Data Bank|PDB]] rendering of [[H2AFJ]] based on 1aoi.

　ヌクレオソームを構成するヒストンにはどのコアヒストンにも保存されている領域が存在し、ヒストン型折りたたみドメイン（histone-fold domain）と呼ばれる。この領域はヒストンの中間体の集合に関与し、間に短いループを2つ（L1、L2）もつ3つの[[wikipedia:ja:αヘリックス|αヘリックス]](α1、α2、α3)で構成されている。この領域を介して特定の組み合わせのヒストンが結合する。H3とH4はまずヘテロ二量体を形成し、この二量体同士が結合し、H3、H4各2分子からなる四量体（H3・H4）を形成する。H2A、H2Bは溶液中でヘテロ二量体は形成するが、四量体は形成しない。その後、H3-H4四量体がDNAに結合し、そこに2個のH2A・H2Bが結合することによってヌクレオソームが完成する（図1）。

　ヌクレオソームヒストンの構造は球形のカルボキシル末端部分と、直鎖状のアミノ末端部分（ヒストンテール）からなる<ref name="ref2" /><ref><pubmed>7479959</pubmed></ref><ref><pubmed>19217387</pubmed></ref>（編集コメント：これも図示出来ればと思います）。 ヒストンは多くの[[wikipedia:ja:翻訳後修飾|翻訳後修飾]]可能な残基を持っており、特にヒストンテールの[[セリン]]、リジン、アルギニン残基などは[[リン酸化]]、[[アセチル化]]、[[wikipedia:ja:メチル化|メチル化]]、[[ユビキチン化]]といった化学修飾を受けることが知られている。これらの化学修飾は、遺伝子発現等、数々のクロマチン機能の制御に関わっている（機能の項参照）。複数の修飾の組み合わせがそれぞれ特異的な機能を引き出すという仮説は、ヒストンコード仮説と呼ばれている<ref><pubmed>10638745</pubmed></ref><ref><pubmed> 11498575</pubmed></ref>。

　ヒストンのアミノ末端部分（ヒストンテール）は、さまざまな修飾を受けることによりクロマチンの機能を制御している。その影響は修飾の種類や部位によって決まる（表1、表2、図2）。遺伝子の発現もそのうちのひとつで、このようにゲノムの塩基配列の変化を起こさずに遺伝子の機能を調節する仕組みを[[エピジェネティクス]]という。ヒストン修飾は遺伝子発現制御にとどまらずDNA修復や染色体凝縮（[[有糸分裂]]）、[[wikipedia:ja:精子|精子]]形成（[[wikipedia:ja:減数分裂|減数分裂]]）などの多様な生物学的プロセスに関与していることが知られている<ref><pubmed>21927517</pubmed></ref>が、ここでは転写を調節するヒストン修飾の例を以下に示す。  

CARM1: [[coactivator-associatedargininemethyltransferase]]; DOT1: [[DOT1-like,histoneH3methyltransferase]]; Ezh: [[enhancerofzestehomolog]]; G9a: [[euchromatichistone-lysineN-methyltransferase2]]; GCN: [[K(lysine)acetyltransferase]]; KDM: [[lysine(K)-specificdemethylase]]; LSD: [[lysine(K)-specificdemethylase]]; MLL: [[myeloid/lymphoidormixed-lineageleukemia]]; MSK1: [[ribosomalproteinS6kinase,90kDa,polypeptide5]]; NuA3: [[nucleosomal acetyltransferase of histone H3]]; NuRD: [[nucleosome remodeling and deacetylase]]; PCAF: [[K(lysine)acetyltransferase2B]]([[KAT2B]]); PRMT: [[proteinargininemethyltransferase]]; RING: [[ringfingerprotein]]; Rpd3: [[reduced potassium dependency 3]]; SAGA: [[Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase]]; SET1: [[SETdomaincontaining]]; SIRT: [[sirtuin]]; SUV39H1: [[suppressorofvariegation3-9homolog]]; TIP60: [[K(lysine)acetyltransferase5]]; UBC9: [[ubiquitin-conjugatingenzymeE2I]]

　前述のように、ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、それぞれHAT及びHDACにより行われている。代表的なHATとして[[CBP]]（[[CREB binding protein]]）や[[p300]]が知られている（表2）。p300の欠損マウスやヘテロ欠損マウス、p300とCBP両方のヘテロ欠損マウスでは細胞の増殖や[[神経管]]形成、[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]の発達が起こらずに胎生致死となる<ref><pubmed>9590171</pubmed></ref>。また、CBPは神経系遺伝子の[[プローター]]領域のヒストンのアセチル化増進を介して[[神経発生]]を制御していることが報告されており、CBPのヘテロ欠損マウスでは胎生期の神経発生異常に起因すると考えられる[[ルビンシュタイン・テイビ症候群]]を引き起こすことが知られている<ref><pubmed>20152182</pubmed></ref>。神経幹細胞からニューロンへの分化においては[[neuron restrictive silencing factor]]（[[NRSF]], 別名 [[repressor for element-1 silencing transcription factor]]([[REST]]）と呼ばれる[[転写因子]]がニューロン特異的遺伝子の発現を制御していることが知られている。NRSFはニューロン特異的遺伝子のプロモーター上の[[neuron restrictive silencing element]]（[[NRSE]]）と呼ばれる配列に特異的に結合し、そこでHDACやメチル化DNA結合タンパク質である[[methyl CpG binding protein 2]]（[[MeCP2]]）、

　胎生中期の神経幹細胞では、[[Wnt#β-カテニン経路|Wnt-β-カテニン経路]]の活性化によりニューロン分化を促進する[[Neurogenin1]]（[[Neurog1]]）の発現が誘導されることによりニューロン分化が促進されることが報告されている。アストロサイト分化が優位に起こる胎生後期神経幹細胞においてもWntの作用は受けているが、この時にはNeurog1の発現は誘導されず、ニューロン分化も起こらない。この胎生中期と胎生後期でのWntに対する応答性の違いは、PcGの異なる二つの複合体である[[PRC1]]（[[polycomb repressor complex1]]）、[[PRC2]]により行われるヒストンのメチル化修飾に起因している<ref name=ref26 />。具体的には、発生段階依存的にNeurog1のプロモーター領域でPRC2の必須構成因子でありH3K27 のメチル化酵素である[[enhancer of homolog 2]]（[[Ezh2]]）によるH3K27のトリメチル化修飾が亢進され、さらにPRC1の構成因子である[[Ring1B]]がH3K27me3を認識して結合することによってNeurog1の発現が抑制されることが明らかになっている<ref name=ref26 />。Neurog1はアストロサイトの分化を抑制していることが知られているため、Neurog1の抑制によってアストロサイトの分化は誘導される。このように、ヒストンのメチル化修飾は神経幹細胞のニューロンへの分化の抑制、アストサイトへの分化能の獲得に重要な役割を果たしている。<br>  

　また、ヒストンのメチル化やメチル化酵素、脱メチル化酵素の働きが脳機能や多くの精神疾患に関与していることが報告されている<ref name=ref27><pubmed>20816965</pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed>21429800</pubmed></ref>。H3K4のメチル化酵素である[[mixed-lineage leukemia 1]]（[[MLL1）の変異[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]では[[海馬]]の[[可塑性]]やシグナルの異常に伴い、[[学習]]能力と[[記憶]]形成能の低下がみられることが報告されている<ref><pubmed>17259173</pubmed></ref><ref><pubmed>20219993</pubmed></ref>。MLLによるH3K4のメチル化の調節は精神疾患の治療に潜在的な役割を果たすことが示唆されている。[[非定型抗精神病薬]][[クロザピン]]は[[統合失調症]]の治療に使われ、ヒトの[[前頭前野]]において[[GABA]]合成酵素遺伝子の[[Gad1]]/GAD1プロモーター領域でH3K4のトリメチル化を増加させる。MLL1のヘテロマウスでは脳のGad1でのH3K4のメチル化は減少し<ref><pubmed>17942719</pubmed></ref>、統合失調症患者の脳においてもMLL1の発現量が減少していることが知られている。これらのことから、統合失調症などの精神疾患において、MLL1は新たな治療のターゲットとなりうると考えられている。

　H3K9のメチル化酵素である[[G9a]] も神経系において重要な役割を果たしていることが報告されている。[[G9a-like protein]]（[[GLP]]/G9aの複合体は成熟ニューロンにおいて非神経性遺伝子やニューロン前駆遺伝子の働きを抑制しており、この複合体の欠損は、学習や意欲、環境への適応などの脳の高次機能に影響を与えることが報告されている<ref><pubmed>20005824</pubmed></ref>。その他にも、[[コカイン]]は[[中毒]]性の薬物であり脳内の遺伝子の発現を変化させ、マウスの行動やニューロンの形態に影響を与えることが知られている。このコカインに対する中毒状態のマウスにおいてG9aが抑制されることにより、グローバルなH3K9のメチル化が抑制されることが報告されている。G9aの発現低下は脳の[[側坐核]]ニューロンの[[樹状突起]][[スパイン]]密度を増加させており、これがコカインの嗜好性を増強させている。G9aはコカインに対する嗜好性を低下させ、コカイン中毒を抑制するという点で重要な役割を果たすことが明らかとなっているため、G9aの抑制の解除はコカインへの渇望を抑制するための効果的治療法となりうると考えられている<ref><pubmed>20056891</pubmed></ref>。

　H3K27のメチル化は、[[うつ]]様行動の発生に関与することが知られている。マウスに社会的[[ストレス]]を繰り返し与えることによりヒトのうつ患者と同様な行動や神経化学的変化を引き起こす。うつモデルマウスでは海馬の[[脳由来神経栄養因子遺伝子]]（[[brain-derived neurotrophic factor]]：[[BDNF]]）プロモーターでのH3K27のメチル化が増加しており、これはうつモデルマウスがストレスのない環境へ移されたとしても持続することが知られている。抗うつ薬である[[イミプラミン]]を投与すると、うつ様行動の解消に加え、BDNFプロモーターのH3K27のメチル化状態がH3K4のメチル化状態やH3のアセチル化に置換される。このクロマチン状態の変化はイミプラミン投与の副産物やうつ様行動が解消された結果生じるものではなく、イミプラミンによるうつ症状改善のメカニズムのひとつであると考えられている<ref><pubmed>16501568</pubmed></ref>。そのため、うつ病治療においてもヒストンのメチル化制御は重要な要因のひとつであるといえる。<br>  

<references />