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== 神経系細胞分化におけるヒストンの修飾の役割  ==
== 神経系細胞分化におけるヒストンの修飾の役割  ==


哺乳類の中枢神経系は、発生段階において共通の神経幹細胞から分化・産生されるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトによって構成され、互いに精妙に相互作用することで高度な神経活動が維持されている[13]。  
哺乳類の中枢神経系は、発生段階において共通の神経幹細胞から分化・産生されるニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトによって構成され、互いに精妙に相互作用することで高度な神経活動が維持されている<ref><pubmed>10688783</pubmed></ref>。  


=== アセチル化  ===
=== アセチル化  ===


 前述のように、ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、それぞれHAT及びHDACにより行われている。代表的なHATとしてCBP(CREB binding protein)やp300が知られている(表2)。p300の欠損マウスやヘテロ欠損マウス、p300とCBP両方のヘテロ欠損マウスでは細胞の増殖や神経管形成、心臓の発達が起こらずに胎生致死となる[14]。また、CBPは神経系遺伝子のプローター領域のヒストンのアセチル化増進を介して神経発生を制御していることが報告されており、CBPのヘテロ欠損マウスでは胎生期の神経発生異常に起因すると考えられるルビンシュタイン・テイビ症候群を引き起こすことが知られている[15]。神経幹細胞からニューロンへの分化においてはNRSF(neuron restrictive silencing factor, 別名 repressor for element-1 silencing transcription factor(REST))と呼ばれる転写因子がニューロン特異的遺伝子の発現を制御していることが知られている。NRSFはニューロン特異的遺伝子のプロモーター上のNRSE(neuron restrictive silencing element)と呼ばれる配列に特異的に結合し、そこでHDACやメチル化DNA結合タンパク質であるMeCP2(methyl CpG binding protein 2)、CoREST(co-repressor for REST)とよばれるコリプレッサーの複合体を形成することにより、ニューロン特異的遺伝子の発現を負に制御している[16]。ヒストンのアセチル化は神経幹細胞からオリゴデンドロサイトの分化にも関与し、その分化はHDACにより大きく影響を受ける。HDACは転写因子YY1(Yin Yang1)と強調してオリゴデンドロサイトの発現を抑制する転写調節因子Id4(inhibition of differentiation 4)およびTCF(T-cell factor)を抑制することでオリゴデンドロサイトへの分化を促進させることが報告されている[17]。さらにHDACはWntの下流のβ-カテニンと拮抗的にTCFと結合し、オリゴデンドロサイト分化を抑制するId2(inhibition of differentiation 2)やId4の発現を阻害することによってもオリゴデンドロサイトの分化を促進させている[18]。<br>  
 前述のように、ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、それぞれHAT及びHDACにより行われている。代表的なHATとしてCBP(CREB binding protein)やp300が知られている(表2)。p300の欠損マウスやヘテロ欠損マウス、p300とCBP両方のヘテロ欠損マウスでは細胞の増殖や神経管形成、心臓の発達が起こらずに胎生致死となる<ref><pubmed>9590171</pubmed></ref>。また、CBPは神経系遺伝子のプローター領域のヒストンのアセチル化増進を介して神経発生を制御していることが報告されており、CBPのヘテロ欠損マウスでは胎生期の神経発生異常に起因すると考えられるルビンシュタイン・テイビ症候群を引き起こすことが知られている<ref><pubmed>20152182</pubmed></ref>。神経幹細胞からニューロンへの分化においてはNRSF(neuron restrictive silencing factor, 別名 repressor for element-1 silencing transcription factor(REST))と呼ばれる転写因子がニューロン特異的遺伝子の発現を制御していることが知られている。NRSFはニューロン特異的遺伝子のプロモーター上のNRSE(neuron restrictive silencing element)と呼ばれる配列に特異的に結合し、そこでHDACやメチル化DNA結合タンパク質であるMeCP2(methyl CpG binding protein 2)、CoREST(co-repressor for REST)とよばれるコリプレッサーの複合体を形成することにより、ニューロン特異的遺伝子の発現を負に制御している<ref><pubmed>15907476</pubmed></ref>。ヒストンのアセチル化は神経幹細胞からオリゴデンドロサイトの分化にも関与し、その分化はHDACにより大きく影響を受ける。HDACは転写因子YY1(Yin Yang1)と強調してオリゴデンドロサイトの発現を抑制する転写調節因子Id4(inhibition of differentiation 4)およびTCF(T-cell factor)を抑制することでオリゴデンドロサイトへの分化を促進させることが報告されている<ref><pubmed>17640524</pubmed></ref>。さらにHDACはWntの下流のβ-カテニンと拮抗的にTCFと結合し、オリゴデンドロサイト分化を抑制するId2(inhibition of differentiation 2)やId4の発現を阻害することによってもオリゴデンドロサイトの分化を促進させている<ref><pubmed>19503085</pubmed></ref>。<br>  


 その他にも、成体ラット海馬由来の神経幹細胞に、HDAC阻害剤としての活性を有し、抗てんかん薬として知られるバルプロ酸を作用させると、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの分化が抑制され、ニューロンへの分化が促進することが報告されている[19]。このニューロン分化促進は、HDACによりその発現が抑制されているニューロン分化を促進する転写因子NeuroD(neurogenic differentiation)の発現抑制がHDAC阻害剤であるバルプロ酸により解除されることに起因すると考えられている[19]。最近では、このようなHDAC阻害剤によるニューロン分化促進作用を利用した脊髄損傷の治療への応用的研究や、HDAC阻害剤を中枢神経系の疾患(ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、フリードリッヒ運動失調症、ハンチントン病、多発性硬化症 など)の治療に利用しようとした試みもなされている[20] [21]。  
 その他にも、成体ラット海馬由来の神経幹細胞に、HDAC阻害剤としての活性を有し、抗てんかん薬として知られるバルプロ酸を作用させると、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの分化が抑制され、ニューロンへの分化が促進することが報告されている。このニューロン分化促進は、HDACによりその発現が抑制されているニューロン分化を促進する転写因子NeuroD(neurogenic differentiation)の発現抑制がHDAC阻害剤であるバルプロ酸により解除されることに起因すると考えられている<ref><pubmed>15537713</pubmed></ref>。最近では、このようなHDAC阻害剤によるニューロン分化促進作用を利用した脊髄損傷の治療への応用的研究や、HDAC阻害剤を中枢神経系の疾患(ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、フリードリッヒ運動失調症、ハンチントン病、多発性硬化症 など)の治療に利用しようとした試みもなされている<ref><pubmed>20714104</pubmed></ref><ref><pubmed>18827828</pubmed></ref>。  


=== メチル化  ===
=== メチル化  ===


 中枢神経系の発生過程において、神経幹細胞は胎生中期にはニューロンへのみ分化し、胎生後期以降にはアストロサイトへの分化能を獲得し、優位にアストロサイトへと分化することが知られている[22]。この神経幹細胞の発生段階依存的なアストロサイトへの分化能獲得には、DNAのメチル化やヒストンのメチル化などのエピジェネティックなクロマチン修飾が関与することが報告されている[23][24]。<br>  
 中枢神経系の発生過程において、神経幹細胞は胎生中期にはニューロンへのみ分化し、胎生後期以降にはアストロサイトへの分化能を獲得し、優位にアストロサイトへと分化することが知られている<ref><pubmed>11740937</pubmed></ref>。この神経幹細胞の発生段階依存的なアストロサイトへの分化能獲得には、DNAのメチル化やヒストンのメチル化などのエピジェネティックなクロマチン修飾が関与することが報告されている<ref><pubmed>14770186</pubmed></ref><ref name=ref24><pubmed>17603471</pubmed></ref>。<br>  


 神経幹細胞からアストロサイト特異的タンパク質glial fibrillary acidic protein(GFAP)を発現するアストロサイトへの分化は、アストロサイト分化誘導性サイトカインである(ciliary neurotrophic factor:CNTF)や白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor:LIF)などのIL-6 ファミリーサイトカインが重要な役割を果たしており、これらの下流の転写因子であるSTAT3(single transducer and activator of transcription 3)がGFAPのプロモーターに結合することにより誘導される[26]。これらCNTFやLIFによるアストロサイト分化誘導は線維芽細胞増殖因子2(fibroblast growth factor 2:FGF2)により促進されることが知られている。このFGF2によるアストロサイト分化促進はヒストンのメチル化に起因し、GFAPのプロモーター領域のSTAT3結合領域の近傍でH3K9の脱メチル化かつH3K4のメチル化が誘導されることでクロマチン構造が緩み、CNTFにより活性化されたSTAT3がGFAPのプロモーター領域に結合しやすくなるためであると考えられている[24]。上述したように、神経幹細胞は胎生中期でニューロンに分化する性質を獲得し、発生段階が進むにつれ、アストロサイトに分化するように性質が変化する。この神経幹細胞の発生段階依存的であるニューロン分化期からアストロサイトへの分化期の転換にヒストンのメチル化が関与することが報告されており、これはポリコーム群(PcG)やトリソラックス群(TrxG)と呼ばれるヒストンのメチル化酵素を含んだタンパク質複合体を介して行われている。PcGは主に遺伝子の抑制に関わるヒストン修飾、TrxGは遺伝子の活性化に関わるヒストンの修飾に関わっており、互いに拮抗することで遺伝子の発現を制御している。これらPcG、TrxGによる遺伝子の発現制御は神経幹細胞を含む多種の幹細胞の維持と分化調節の共通メカニズムのひとつであると考えられている[25]。<br>  
 神経幹細胞からアストロサイト特異的タンパク質glial fibrillary acidic protein(GFAP)を発現するアストロサイトへの分化は、アストロサイト分化誘導性サイトカインである(ciliary neurotrophic factor:CNTF)や白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor:LIF)などのIL-6 ファミリーサイトカインが重要な役割を果たしており、これらの下流の転写因子であるSTAT3(single transducer and activator of transcription 3)がGFAPのプロモーターに結合することにより誘導される<ref><pubmed>10205054</pubmed></ref>。これらCNTFやLIFによるアストロサイト分化誘導は線維芽細胞増殖因子2(fibroblast growth factor 2:FGF2)により促進されることが知られている。このFGF2によるアストロサイト分化促進はヒストンのメチル化に起因し、GFAPのプロモーター領域のSTAT3結合領域の近傍でH3K9の脱メチル化かつH3K4のメチル化が誘導されることでクロマチン構造が緩み、CNTFにより活性化されたSTAT3がGFAPのプロモーター領域に結合しやすくなるためであると考えられている<ref name=ref24 />。上述したように、神経幹細胞は胎生中期でニューロンに分化する性質を獲得し、発生段階が進むにつれ、アストロサイトに分化するように性質が変化する。この神経幹細胞の発生段階依存的であるニューロン分化期からアストロサイトへの分化期の転換にヒストンのメチル化が関与することが報告されており、これはポリコーム群(PcG)やトリソラックス群(TrxG)と呼ばれるヒストンのメチル化酵素を含んだタンパク質複合体を介して行われている。PcGは主に遺伝子の抑制に関わるヒストン修飾、TrxGは遺伝子の活性化に関わるヒストンの修飾に関わっており、互いに拮抗することで遺伝子の発現を制御している。これらPcG、TrxGによる遺伝子の発現制御は神経幹細胞を含む多種の幹細胞の維持と分化調節の共通メカニズムのひとつであると考えられている<ref name=ref26><pubmed>19755104</pubmed></ref>。<br>  


 胎生中期の神経幹細胞では、Wnt-β-カテニン経路の活性化によりニューロン分化を促進するNeurogenin1(Neurog1)の発現が誘導されることによりニューロン分化が促進されることが報告されている。アストロサイト分化が優位に起こる胎生後期神経幹細胞においてもWntの作用は受けているが、この時にはNeurog1の発現は誘導されず、ニューロン分化も起こらない。この胎生中期と胎生後期でのWntに対する応答性の違いは、PcGの異なる二つの複合体であるPRC1(polycomb repressor complex1)、PRC2により行われるヒストンのメチル化修飾に起因している[26]。具体的には、発生段階依存的にNeurog1のプロモーター領域でPRC2の必須構成因子でありH3K27 のメチル化酵素であるEzh2(enhancer of homolog 2)によるH3K27のトリメチル化修飾が亢進され、さらにPRC1の構成因子であるRing1BがH3K27me3を認識して結合することによってNeurog1の発現が抑制されることが明らかになっている[26]。Neurog1はアストロサイトの分化を抑制していることが知られているため、Neurog1の抑制によってアストロサイトの分化は誘導される。このように、ヒストンのメチル化修飾は神経幹細胞のニューロンへの分化の抑制、アストサイトへの分化能の獲得に重要な役割を果たしている。<br>  
 胎生中期の神経幹細胞では、Wnt-β-カテニン経路の活性化によりニューロン分化を促進するNeurogenin1(Neurog1)の発現が誘導されることによりニューロン分化が促進されることが報告されている。アストロサイト分化が優位に起こる胎生後期神経幹細胞においてもWntの作用は受けているが、この時にはNeurog1の発現は誘導されず、ニューロン分化も起こらない。この胎生中期と胎生後期でのWntに対する応答性の違いは、PcGの異なる二つの複合体であるPRC1(polycomb repressor complex1)、PRC2により行われるヒストンのメチル化修飾に起因している<ref name=ref26 />。具体的には、発生段階依存的にNeurog1のプロモーター領域でPRC2の必須構成因子でありH3K27 のメチル化酵素であるEzh2(enhancer of homolog 2)によるH3K27のトリメチル化修飾が亢進され、さらにPRC1の構成因子であるRing1BがH3K27me3を認識して結合することによってNeurog1の発現が抑制されることが明らかになっている<ref name=ref26 />。Neurog1はアストロサイトの分化を抑制していることが知られているため、Neurog1の抑制によってアストロサイトの分化は誘導される。このように、ヒストンのメチル化修飾は神経幹細胞のニューロンへの分化の抑制、アストサイトへの分化能の獲得に重要な役割を果たしている。<br>  


 また、ヒストンのメチル化やメチル化酵素、脱メチル化酵素の働きが脳機能や多くの精神疾患に関与していることが報告されている[27][28]。H3K4のメチル化酵素であるMLL1(mixed-lineage leukemia 1)の変異マウスでは海馬の可塑性やシグナルの異常に伴い、学習能力と記憶形成能の低下がみられることが報告されている[29][30]。MLLによるH3K4のメチル化の調節は精神疾患の治療に潜在的な役割を果たすことが示唆されている。非定型抗精神病薬クロザピンは統合失調症の治療に使われ、ヒトの前頭前野においてGABA合成酵素遺伝子のGad1/GAD1プロモーター領域でH3K4のトリメチル化を増加させる。MLL1のヘテロマウスでは脳のGad1でのH3K4のメチル化は減少し[31]、統合失調症患者の脳においてもMLL1の発現量が減少していることが知られている。これらのことから、統合失調症などの精神疾患において、MLL1は新たな治療のターゲットとなりうると考えられている。<br>  
 また、ヒストンのメチル化やメチル化酵素、脱メチル化酵素の働きが脳機能や多くの精神疾患に関与していることが報告されている<ref name=ref27><pubmed>20816965</pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed>21429800</pubmed></ref>。H3K4のメチル化酵素であるMLL1(mixed-lineage leukemia 1)の変異マウスでは海馬の可塑性やシグナルの異常に伴い、学習能力と記憶形成能の低下がみられることが報告されている<ref><pubmed>17259173</pubmed></ref><ref><pubmed>20219993</pubmed></ref>。MLLによるH3K4のメチル化の調節は精神疾患の治療に潜在的な役割を果たすことが示唆されている。非定型抗精神病薬クロザピンは統合失調症の治療に使われ、ヒトの前頭前野においてGABA合成酵素遺伝子のGad1/GAD1プロモーター領域でH3K4のトリメチル化を増加させる。MLL1のヘテロマウスでは脳のGad1でのH3K4のメチル化は減少し<ref><pubmed>17942719</pubmed></ref>、統合失調症患者の脳においてもMLL1の発現量が減少していることが知られている。これらのことから、統合失調症などの精神疾患において、MLL1は新たな治療のターゲットとなりうると考えられている。<br>  


 H3K9のメチル化酵素であるG9a も神経系において重要な役割を果たしていることが報告されている。GLP(G9a-like protein)/G9aの複合体は成熟ニューロンにおいて非神経性遺伝子やニューロン前駆遺伝子の働きを抑制しており、この複合体の欠損は、学習や意欲、環境への適応などの脳の高次機能に影響を与えることが報告されている[32]。その他にも、コカインは中毒性の薬物であり脳内の遺伝子の発現を変化させ、マウスの行動やニューロンの形態に影響を与えることが知られている。このコカインに対する中毒状態のマウスにおいてG9aが抑制されることにより、グローバルなH3K9のメチル化が抑制されることが報告されている。G9aの発現低下は脳の側坐核ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させており、これがコカインの嗜好性を増強させている。G9aはコカインに対する嗜好性を低下させ、コカイン中毒を抑制するという点で重要な役割を果たすことが明らかとなっているため、G9aの抑制の解除はコカインへの渇望を抑制するための効果的治療法となりうると考えられている[33]。<br>  
 H3K9のメチル化酵素であるG9a も神経系において重要な役割を果たしていることが報告されている。GLP(G9a-like protein)/G9aの複合体は成熟ニューロンにおいて非神経性遺伝子やニューロン前駆遺伝子の働きを抑制しており、この複合体の欠損は、学習や意欲、環境への適応などの脳の高次機能に影響を与えることが報告されている<ref><pubmed>20005824</pubmed></ref>。その他にも、コカインは中毒性の薬物であり脳内の遺伝子の発現を変化させ、マウスの行動やニューロンの形態に影響を与えることが知られている。このコカインに対する中毒状態のマウスにおいてG9aが抑制されることにより、グローバルなH3K9のメチル化が抑制されることが報告されている。G9aの発現低下は脳の側坐核ニューロンの樹状突起スパイン密度を増加させており、これがコカインの嗜好性を増強させている。G9aはコカインに対する嗜好性を低下させ、コカイン中毒を抑制するという点で重要な役割を果たすことが明らかとなっているため、G9aの抑制の解除はコカインへの渇望を抑制するための効果的治療法となりうると考えられている<ref><pubmed>20056891</pubmed></ref>。<br>  


 H3K27のメチル化は、うつ様行動の発生に関与することが知られている。マウスに社会的ストレスを繰り返し与えることによりヒトのうつ患者と同様な行動や神経化学的変化を引き起こす。うつモデルマウスでは海馬の脳由来神経栄養因子遺伝子(brain-derived neurotrophic factor:BDNF)プロモーターでのH3K27のメチル化が増加しており、これはうつモデルマウスがストレスのない環境へ移されたとしても持続することが知られている。抗うつ薬であるイミプラミンを投与すると、うつ様行動の解消に加え、BDNFプロモーターのH3K27のメチル化状態がH3K4のメチル化状態やH3のアセチル化に置換される。このクロマチン状態の変化はイミプラミン投与の副産物やうつ様行動が解消された結果生じるものではなく、イミプラミンによるうつ症状改善のメカニズムのひとつであると考えられている[34]。そのため、うつ病治療においてもヒストンのメチル化制御は重要な要因のひとつであるといえる。<br>  
 H3K27のメチル化は、うつ様行動の発生に関与することが知られている。マウスに社会的ストレスを繰り返し与えることによりヒトのうつ患者と同様な行動や神経化学的変化を引き起こす。うつモデルマウスでは海馬の脳由来神経栄養因子遺伝子(brain-derived neurotrophic factor:BDNF)プロモーターでのH3K27のメチル化が増加しており、これはうつモデルマウスがストレスのない環境へ移されたとしても持続することが知られている。抗うつ薬であるイミプラミンを投与すると、うつ様行動の解消に加え、BDNFプロモーターのH3K27のメチル化状態がH3K4のメチル化状態やH3のアセチル化に置換される。このクロマチン状態の変化はイミプラミン投与の副産物やうつ様行動が解消された結果生じるものではなく、イミプラミンによるうつ症状改善のメカニズムのひとつであると考えられている<ref><pubmed>16501568</pubmed></ref>。そのため、うつ病治療においてもヒストンのメチル化制御は重要な要因のひとつであるといえる。<br>  


 ここに示した例以外にも多くのヒストンメチル化状態やメチル化酵素、脱メチル化酵素が脳機能や精神疾患に関わることが報告されている[27][28]。
 ここに示した例以外にも多くのヒストンメチル化状態やメチル化酵素、脱メチル化酵素が脳機能や精神疾患に関わることが報告されている<ref name=ref27 /><ref name=ref28 />。


これらから、メチル化やアセチル化などのヒストン修飾は脳の発達や機能にさまざまな役割を果たしており、脳において重要な機構であるといえる。  
これらから、メチル化やアセチル化などのヒストン修飾は脳の発達や機能にさまざまな役割を果たしており、脳において重要な機構であるといえる。  


<references /> (執筆者:村尾直哉、中島欽一 担当編集委員:村上富士夫)
<references /> (執筆者:村尾直哉、中島欽一 担当編集委員:村上富士夫)
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