「ホスファチジルイノシトール」の版間の差分

　ホスファチジルイノシトール（ホスホイノシタイド）は[[wikipedia:ja:細胞性粘菌|細胞性粘菌]]から[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]にいたるまで広く存在する[[wikipedia:ja:リン脂質|リン脂質]]である。ホスファチジルイノシトールは７種類の[[wikipedia:ja:イノシトール|イノシトール]]環を持つリン脂質の総称であり、[[細胞膜]]、[[wikipedia:ja:ゴルジ体|ゴルジ体]]膜、[[エンドソーム]]など細胞膜の構成成分である。シグナル伝達の[[セカンドメッセンジャー]]産生を介してシグナル伝達を行うのに加えて、多くのタンパク質と結合して、これらのタンパク質を膜に局在させる働きを持つ。ホスファチジルイノシトールは[[キナーゼ]]や[[ホスファターゼ]]によって精巧な代謝制御を受けており、これは[[細胞増殖]]、[[細胞内物質輸送]]、[[細胞骨格]]制御に必須である。また、この代謝異常は[[wikipedia:ja:悪性腫瘍|癌]]や[[wikipedia:ja:糖尿病|糖尿病]]など多くの疾患の原因となる。

 

 

　ホスファチジルイノシトールは正確には1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホリル-1-myo-イノシトールという名称の脂質であり、[[wikipedia:ja:脂肪酸|脂肪酸]]部分とイノシトール環部分からなる。脂肪酸部分は二つの[[wikipedia:ja:アシル基|アシル基]]からなり、組成は1-[[wikipedia:ja:ステアリン酸|ステアロイル]]-2-[[wikipedia:ja:アラキドン酸|アラキドノイル]]型が多い。

　ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の1-3個の[[wikipedia:ja:ヒドロキシル基|ヒドロキシル基]]に[[wikipedia:ja:リン酸|リン酸]]基が[[wikipedia:ja:エステル|エステル]]結合した分子（ホスホイノシタイド）も生体内には見いだされる。ほ乳類の含有するホスホイノシタイドは、リン酸機の個数によって、PI（ホスファチジルイノシトール）、PIP（ホスファチジルイノシトール一リン酸）、PIP₂（ホスファチジルイノシトール二リン酸）とPIP₃（ホスファチジルイノシトール三リン酸）から成り、このうちPIP、PIP₂とPIP₃のことを総称して（ポリ）ホスホイノシチドと呼ぶ。ホスファチジルイノシトールというと狭義にはリン酸化されていないPIのみを指すが、広義にはリン酸化されたホスホイノシタイドも含める事がある。

 

== '''ホスファチジルイノシトールの機能'''  ==

=== '''セカンドメッセンジャー産生の基質'''  ===

=== '''物質輸送と膜変形'''  ===

=== '''細胞骨格制御'''  ===

=== '''細胞内シグナル伝達経路の制御'''  ===

　さらに、ホスファチジルイノシトールの代謝異常は多くの重大かつ重篤な疾患と密接に関連していることも明らかとなっている。PI(3,4,5)P₃の代謝異常は癌や糖尿病の患者に多く認められている。これは癌細胞の増殖や浸潤転移、[[インスリン]]による[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]や[[wikipedia:ja:脂肪細胞|脂肪細胞]]への糖取込みにおいてPI(3,4,5)P₃が必要であることに起因している。また、PI(4,5)P₂の代謝異常が[[ダウン症]]や[[Lowe症候群]]などの遺伝性疾患患者に認められている<ref name="ref8"><pubmed>1919664</pubmed></ref>。

 

== '''個々のホスホイノシチドの生合成経路と機能'''  ==

=== '''PI(3)P'''  ===

==== '''生合成''' ====

　PI(3)Pは酵母から哺乳類まで保存されたホスファチジルイノシトールであり、主に[[初期エンドソーム]]やエンドソーム中にさらに小さな小胞が存在するmulti-vesicular endosome (MVE)と呼ばれる構造に存在するが、細胞膜、[[wikipedia:ja:クラスリン|クラスリン]]被覆小胞や核にも存在することが知られている<ref name="ref10"><pubmed>19852987</pubmed></ref>。

　PI(3)Pの生合成はPIがリン酸化される経路とPI(3,5)P2が脱リン酸化される経路が存在する。細胞膜やクラスリン被覆小胞ではPIがクラスIIのPI3キナーゼによってリン酸化されPI(3)Pが産生される。細胞膜ではPI(3)Pは恒常的には存在しておらず、増殖因子などの刺激依存的に一過的に産生されている。一方、エンドソームに局在するPI(3)Pは主にクラスIIIのPI3キナーゼである[[wikipedia:Vps34|Vps34]]によって産生される。Vps34はPIのみを基質としてPI(3)Pを産生する酵素である。エンドソームには[[wikipedia:SacI homology domain|SAC]]ファミリーの[[ホスファターゼ]]である[[wikipedia:FIG4|Fig4]]/SAC3によってPI(3,5)P₂が脱リン酸化されてPI(3)Pが産生される経路も存在し、エンドソームでの小胞輸送を制御している。一方、myotubularinファミリーのホスファターゼである[[wikipedia:Myotubularin|MTM1]]やMTMR2はPI(3)Pを脱リン酸化して細胞内PI(3)P量を調節する役割を担っている<ref name="ref11"><pubmed>16828287</pubmed></ref>。  

==== '''機能''' ====

　PI(3)Pはエンドソームの融合に重要である。PI(3)Pは[[wikipedia:FYVE domain|FYVE]]ドメインや[[wikipedia:Phox domain|phox]]ドメインを持つ分子をエンドソームに局在させる<ref name="ref1" />。例えば、[[wikipedia:EEA1|EEA]]1はそのFYVEドメインでPI(3)Pと結合し、一方で[[Rab]]5 GTPaseを結合してエンドソーム融合を促進する。実際細胞内のPI(3)Pを取り除くと、初期エンドソームを介したタンパク質の輸送が遅くなったり、[[wikipedia:ja:増殖因子|増殖因子]]受容体の[[wikipedia:ja:リソソーム|リソソーム]]への取込みが阻害されたりする。インスリンシグナルにおけるグルコーストランスポーターGLUT4の細胞膜への移行にもPI(3)Pが正の役割を果たしていることが明らかとなっている。最近、PI(3)Pがアミノ酸飢餓などによって誘導される[[wikipedia:ja:オートファジー|オートファジー]]構造（オートプァゴソーム）の形成に積極的な働きをすることが明らかとなった。この構造は細胞における病原体の感染防御に必要であるが、Vps34とAtg6, Bif-1などの分子が結合してこの構造の形成が促進され、同時にPI(3)Pが産生される。PI(3)Pはオートファゴソームの形成に直接関与しているだけでなく、オートファジー形成を促進する[[mTOR]]の活性化も制御している。mTORはがんや糖尿病と密接な関係があるが、PI(3)Pとこれらの病気の関係は明らかになっていない。<br>

=== '''PI(4)P''' ===

==== '''生合成''' ====

　PI(4)PはPIのイノシトール環の4位に[[PI4キナーゼ]]によってリン酸化されて生成される。PI(4)Pは細胞膜、ゴルジ体、小胞体、エンドソームに局在しており、神経細胞の[[シナプス小胞]]にも多く存在する。PI4キナーゼは[[wikipedia:ja:酵母|酵母]]に３種類、哺乳類に４種類存在している。哺乳類のPI4Kはその酵素学的性質からタイプIからタイプIIIに分別されるが、現在ではタイプIの分子はPI3キナーゼであることが明らかとなっている。タイプIIはPI4KIIαとPI4KIIβの二つの分子からなり[[wikipedia:ja:アデノシン|アデノシン]]によって活性が阻害される性質を持つ。タイプIIのPI4キナーゼは形質膜におけるPI(4)P産生に関与しているが、ゴルジ体やエンドソームにも存在し、細胞膜への小胞輸送に関係していることが明らかになっている。一方、タイプIII PI４キナーゼはPI3キナーゼ阻害剤である[[ワートマニン]]によって活性が阻害される分子である。PI4KIIIαは小胞体と[[wikipedia:ja:核|核]]周辺部に局在しているが、形質膜でのPI4P量を調節することが知られている。一方、PI4KIIIβは主にゴルジ体に存在し、形質膜への物質輸送を制御することが知られている<ref name="ref12"><pubmed>18525025</pubmed></ref>。

==== '''機能''' ====

　PI(4)PはPI(4,5)P₂産生の基質であり、ホスホリパーゼCによるPI(4,5)P₂の加水分解による[[イノシトール3リン酸]]産生、カルシウム動員およびシグナル伝達制御を間接的に制御している。PI4KIIIαは細胞内のPI(4)PやPI(4,5)P₂量を一定に保つ役割を担っている。一方で、PI(4)P自身に結合するエフェクター分子の機能を調節する役割も担っている。[[アダプター蛋白質|AP-1]]、[[wikipedia:GGA1|GGA1]]や[[wikipedia:epsinR|epsinR]]などのアダプターや小胞の被覆分子、[[wikipedia:OSBP|OSBP]]、[[wikipedia:CERT|CERT]]、[[wikipedia:FAPP1|FAPP1]]、FAPP2のような脂質を運搬する分子がPI(4)Pのエフェクター分子として知られている。これらのエフェクター分子は小胞体やゴルジ体からの輸送に関係しているものが多く、PI(4)Pは小胞体やゴルジ体の細胞膜へこれらの分子を局在させるための目印として機能していると思われる。 <br>

=== '''PI(5)P''' ===

==== '''生合成''' ====

　PI(5)Pはホスホイノシチドの中で一番最近同定されたものであり、その生合成メカニズムは明らかとなっていない。現在のところPI(3,5)P₂が[[wikipedia:myotubularin|myotubularin]]ファミリーホスファターゼによって脱リン酸化されて生成されると考えられている<ref name="ref13"><pubmed>18774718</pubmed></ref>。  

==== '''機能'''  ====

=== '''PI(3,4)P₂'''  ===

==== '''生合成'''  ====

==== '''機能'''  ====

　[[wikipedia:PLEKHA1|TAPP]]1,TAPP2の[[wikipedia:Pleckstrin homology domain|PHドメイン]]はPI(3,4)P₂と特異的に結合することが知られているが、[[wikipedia:Akt|Akt]]や[[wikipedia:PDK1|PDK1]]などのシグナル伝達分子のPHドメインも結合することが知られている。TAPP1は[[アクチン]]細胞骨格制御との関与が示唆されているが、PI(3,4)P₂自身の機能はあまり明らかとなっていなかった。しかし、最近PI(3,4)P₂が[[グルタミン酸]]による[[神経細胞死]]を起こすことが明らかとなった。  

　酵母での合成酵素Fab1は液胞の形成に必要である。一方、哺乳動物ではホモログである[[wikipedia:PIKFYVE|PIKfyve]]が同じ作用を担っており、その発現抑制によってエンドソームの形態異常が認められるようになる。PI(3,5)P₂は[[wikipedia:ESCRT|ESCRT]]-III複合体の[[wikipedia:VPS24|Vps24]], [[wikipedia:WIPI protein family|Svp1p]],[[wikipedia:Epsin|Ent3p]]と結合し、MVEやオートファジー形成を促進する。また、浸透圧ショックによってPI(3,5)P₂量が増減することも知られている。  

　PI(4,5)P₂はPIから[[wikipedia:1-phosphatidylinositol 4-kinase|ホスファチジルイノシトール4キナーゼ]]（PI4K）および[[wikipedia:1-phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase|ホスファチジルイノシトール１リン酸5キナーゼ]]（PIP5K）によって産生され、ホスホリパーゼCの基質となる脂質である。また、PI(3,4,5)P₃が[[wikipedia:ja:PTEN|PTEN]]によって脱リン酸化されてできる経路も存在する。[[wikipedia:ja:PI3キナーゼ|PI3キナーゼ]]によってPI(3,4,5)P₃を産生する際の基質となる。  

　PI(4,5)P₂は[[wikipedia:ja:ビンキュリン|ビンキュリン]]などのアクチン重合調節タンパク質、[[細胞接着分子]]、クラスリン、[[キネシン]]に結合する。また、[[イオンチャンネル]]である[[Transient receptor potential family of proteins]] (TRPC)の細胞質領域に結合してその活性を負に調節して、細胞外からの[[wikipedia:ja:ナトリウム|ナトリウム]]や[[wikipedia:ja:カルシウム|カルシウム]]の流入を抑制している。[[カリウムチャンネル]]Kir2.1の細胞質領域にある塩基性[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]とも結合し、チャネルを開く活性を持つ。[[アンデルセン症候群]]や[[バーター症候群]]の患者ではこの分子にPI(4,5)P₂に結合できない変異を持つ場合がある。  

 

　ポリホスホイノシチド結合分子は現在300以上の分子で見つかっており、ポリホスホイノシチド結合ドメインとしてPHドメインや[[wikipedia:BAR domain|BARドメイン]]などが同定されている（表）。

　静電的結合はポリホスホイノシチドが持つ負の電荷と[[wikipedia:ja:アルギニン|アルギニン]]、[[wikipedia:ja:リジン|リジン]]などの塩基性アミノ酸が持つ正の電荷との静電気的な相互作用によるものである。例えばBARドメインは両親媒性ヘリックス構造をとり、片側に塩基性アミノ酸がかたよって配向しているが、この部分に負の電荷を持ったポリホスホイノシタイドが結合することが明らかとなっている。このBARドメインは膜の曲率を認識していることから、細胞膜のある特定の部分にのみ局在できることも明らかになっている。また、細胞骨格制御分子である[[アクチニン]]とPI(4,5)P₂との相互作用などもこれにあてはまる。  

　一方、ポリホスホイノシチドに特異的に結合するドメインはPHドメインで最初に同定され、現在では100種類以上の分子がなんらかの脂質特異的結合ドメインを持つことが明らかとなっている。しかし、同じPHドメインファミリーでもポリホスホイノシチドに対する特異性は異なる場合も多い。例えば[[wikipedia:Autophagy-related protein 101|GRP1]]のPHドメインはPI(3,4,5)P₃に特異的に結合するが、一方[[wikipedia:Oxysterol binding protein|OSBP1]]のPHドメインはPI(4)Pにのみ結合する。ドメイン内のわずかなアミノ酸の違いがこのような結合特異性の違いを産むことが分かっている。そのドメイン内には塩基性のアミノ酸が並んでいる部分があり、そこで特定のポリホスホイノシチドと結合していることが多い。ドメイン全体として脂肪酸部分を含むポリホスホイノシチドがちょうど入り込むポケットのような構造をとっている。この構造がドメインを介した結合が静電的結合より特異的な原因である。

== '''ホスファチジルイノシトールキナーゼ'''  ==

=== '''ホスファチジルイノシトール3キナーゼとPI3キナーゼシグナル伝達経路'''  ===

　PI 3キナーゼの中でもClass I PI3キナーゼはPI(4,5)P₂からPI(3,4,5)P₃を産生する酵素である。調節サブユニット(p85やp101など)と活性サブユニット(p110)の二つのサブユニットから構成される。[[wikipedia:ja:上皮成長因子|上皮成長因子]](EGF)や[[wikipedia:ja:血小板由来成長因子|血小板由来成長因子]](PDGF)などの増殖因子や[[wikipedia:ja:リゾホスファチジン酸|リゾホスファチジン酸]]などによって[[受容体型チロシンキナーゼ]]や[[Gタンパク質共役型受容体]]が活性化されると、調節サブユニットが[[チロシンリン酸化]]された受容体に結合し、構造変化を起こすことによって活性サブユニットと結合できるようになる。刺激依存的に活性化されたPI3キナーゼは細胞膜においてPI(4,5)P₂をリン酸化し、PI(3,4,5)P₃を産生させる<ref name="ref3" />。産生されたPI(3,4,5)P₃はAktのPHドメインと結合し、Aktを細胞膜へ局在させる。その結果、AktはPDK1や[[MTOR]]C2によってリン酸化されて、その[[タンパク質リン酸化酵素]]活性が活性化される。  

　Aktの下流には[[wikipedia:P70-S6 Kinase 1|p70 S6キナーゼ]],[[wikipedia:ja:GSK-3|GSK3]],[[wikipedia:ja:FOXO1A|FoxO]]などタンパク質合成を促進する分子、[[wikipedia:ja:糖代謝|糖代謝]]、脂質代謝やアポトーシス抑制を制御する分子が存在している。従って、PI(3,4,5)P₃産生やPI3キナーゼシグナル伝達経路に異常がある場合、これらの基本的生命現象の劇的な変化に伴い、さまざまな疾患を引き起こす。骨格筋や脂肪組織におけるインスリン産生やインスリン抵抗性の惹起はPI3キナーゼシグナルの低下を引き起こし、血中からの糖取込みの欠失の結果、[[wikipedia:ja:高血糖症|高血糖症]]、糖尿病を引き起こす。また、PI3キナーゼの亢進による過増殖は細胞のがん化を引き起こす。実際、がん細胞では90％以上の割合でPI3キナーゼシグナル分子に変異が認められる。特に、PI(3,4,5)P₃ホスファターゼPTENには多くの変異が認められることが明らかとなっている。そのため、PI3キナーゼシグナル伝達経路を調節する分子はがんや糖尿病治療の創薬における標的分子としての期待が集まっている<ref name="ref7" /><ref name="ref16"><pubmed>17827708</pubmed></ref>。  

　Vps34(Class III PI 3キナーゼ)はPIだけを基質とする酵素で、ゴルジ体やエンドソームでPI(3)Pを産生する。[[wikipedia:ja:哺乳類|哺乳類]]から[[線虫]]に至るまで保存されている。線虫やショウジョウバエでは、この酵素がインスリンシグナル依存的な生存や寿命をコントロールしていることが知られている。

=== '''その他のホスファチジルイノシトールキナーゼ'''  ===

== '''ホスファチジルイノシトールホスファターゼ'''  ==

　多くの分子が疾患と関連しており<ref name="ref6"><pubmed>19196647</pubmed></ref>、疾患治療のターゲット分子としての需要性も高まっている。  

=== '''PTEN'''  ===

　PTENはPI(3,4,5)P₃の3位を脱リン酸化する酵素であり、PI3キナーゼシグナル伝達経路を制御する。[[wikipedia:ja:粘菌|粘菌]]から哺乳動物に至るまで広く存在している<ref name="ref17"><pubmed>18201277</pubmed></ref>。当初、タンパク質チロシンリン酸化酵素として単離されたが、1998年に前濱らによってPI(3,4,5)P₃の脱リン酸化酵素であることが明らかとなった<ref name="ref18"><pubmed>9593664</pubmed></ref>。現在までに非常に多くの研究がなされているが、ヒトのがんにおいてp53に次いで変異が認められる遺伝子であることが分かっている。また、[[Cowden病]]や[[Bannayan-Zonana症候群]]など多くの遺伝性癌症候群で変異や欠失が認められている。運動する細胞では後ろ側に局在していることが知られており、PI(3,4,5)P₃の局在とも逆相関の関係であることが知られている。  

=== '''Myotubularinファミリー分子'''  ===

=== '''SACドメインホスファターゼ'''  ===

　[[wikipedia:SACM1L|SAC1]], SAC2, Fig4/SAC3の３種類のホスファターゼが存在する。SAC1はPI(3)P, PI(4)P, PI(5)P, PI(3,5)P₂いずれをも基質とすることができるが、細胞内ではこの中でPI(4)Pの量が圧倒的に多いことから実質的にPI(4)Pホスファターゼである。ヒトのSAC1は被覆小胞の構成分子である[[wikipedia:COPI|COP1]], [[wikipedia:COPII|COP2]]と結合して小胞体とゴルジ体を行き来しており、状況に応じてこれらの場所におけるPI(4)P量を調節している。増殖因子刺激が入ることによって分泌が増えている時、SAC1はCOP1と結合して小胞体に移行し、ゴルジ体のPI(4)P量を高くキープし分泌作用を促進させる。一方、quiescentな状態ではゴルジ体のPI(4)Pは必要ないため、SAC1はゴルジ体に移行してPI(4)Pの脱リン酸化を行う。一方、SAC3/FIG4は酵母で[[フェロモン]]に応答して発現が制御される遺伝子として単離されたが、哺乳動物では筋肉の萎縮などを伴うCharcot-Marie-tooth病の患者で変異が認められる遺伝子であることも明らかとなっている。  

=== '''PI(3,4)P₂ 4-ホスファターゼ'''  ===

　Inositol polyphosphate-4-phosphatase B (INPP4B)は前立腺がんのがん抑制遺伝子であることが知られており、破骨細胞の活性化に関与していることが明らかとなっている<ref name="ref19"><pubmed>21982707</pubmed></ref>。[[wikipedia:INPP4A|INPP4A]]に関しては以前からその変異がプルキンエ神経細胞死を引き起こすことが分かっていたが、その欠失によって[[グルタミン酸]]による神経細胞死が顕著に誘導され、[[マウス]]では行動異常が誘発されることが明らかとなった<ref name="ref20"><pubmed>20463662</pubmed></ref>。

=== '''OCRL'''  ===

　[[wikipedia:OCRL|OCRL]]は約20万人に１人の割合で見られる発達障害であるLowe症候群の原因遺伝子である。Lowe症候群は[[wikipedia:ja:白内障|白内障]]や[[認知障害]]など多くの症状を伴う疾患である。OCRLはPI(4,5)P₂を特異的な基質とする5−ホスファターゼである。OCRLはクラスリン被覆小胞に局在しており、[[トランスゴルジ]]と初期エンドソーム間の小胞輸送をコントロールしている。OCRLによって産生されたPI(4)Pは[[アダプター蛋白質|AP1]], OSBP, [[wikipedia:COL4A3BP|CERT]]などのエフェクター分子と結合して、ステロールやタンパク質の輸送を促進する。一方、PI(4,5)P₂は細胞膜からのクラスリン被覆小胞によるエンドサイトーシスを促進する。OCRLはPI(4)PとPI(4,5)P₂量を間接的に調節することによって細胞内の小胞輸送をコントロールしていると考えられている<ref name="ref21"><pubmed>19272022</pubmed></ref>。  

=== '''Synaptojanin'''  ===

　[[Synaptojanin]]1,2はN末端にSAC1ドメインを、C末端に5−ホスファターゼドメインという、二つのポリホスホイノシチドホスファターゼを一つの分子内に有する分子である。当初はPI(3,4,5)P₃ホスファターゼとして単離されたが、現在PI(4,5)P₂を二段階に脱リン酸化してPIに戻す分子であると考えられている。Synaptojaninは[[wikipedia:jaプロリン|プロリン]]に富んだアミノ酸配列を有しており、[[wikipedia:Grb2|Grb2]]などアダプタータンパク質に存在する[[wikipedia:ja:SH3ドメイン|SH3ドメイン]]と結合する。Synaptojanin1は神経細胞に非常に多く発現する分子で、神経細胞間に[[神経伝達物質]]を放出する[[シナプス小胞]]の循環を行う。[[ダウン症]]の原因遺伝子の一つでもあることが明らかとなっている。一方、Synaptojanin2は細胞膜からの上皮増殖因子や[[wikipedia:ja:トランスフェリン|トランスフェリン]]受容体の細胞内への取込みを制御している。  

=== '''SHIP1,2'''  ===

　SHIP1,2はリン酸化チロシンに結合する[[wikipedia:ja:SH2ドメイン|SH2ドメイン]]を持つPI(3,4,5)P₃ 5-ホスファターゼであり、同時にプロリンに富んだ配列を介して[[wikipedia:Nck|Nck]]などのアダプター分子と結合している。SHIP1は血球系の細胞に多く発現し免疫応答をコントロールしており、[[wikipedia:INPPL1|SHIP2]]はインスリンシグナルを制御している。  

=== '''INPP5E'''  ===

=== '''SKIP'''  ===