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リアノジン受容体(Ryanodine receptor、RyR)は細胞内Ca<sup>2+</sup>貯蔵部位である小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであり、その名は、植物アルカロイドであるリアノジンが結合することに由来する。小胞体からのCa<sup>2+</sup>放出を担うことから、同じく小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであるイノシトール1,4,5- | リアノジン受容体(Ryanodine receptor、RyR)は細胞内Ca<sup>2+</sup>貯蔵部位である小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであり、その名は、植物アルカロイドであるリアノジンが結合することに由来する。小胞体からのCa<sup>2+</sup>放出を担うことから、同じく小胞体膜上に存在するCa<sup>2+</sup>チャネルであるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体(inositol 1,4,5-trisphosphate receptor; IP<sub>3</sub>R)とともに、Ca<sup>2+</sup>放出チャネルとも呼ばれ、細胞内Ca<sup>2+</sup>濃度調節に関与する。RyRには三種類のサブタイプが存在し、それぞれ異なった分布を示すが、脳においては三種類全ての発現が見られる。 脳におけるサブタイプ発現の重複、および遺伝子欠損マウスの致死性などにより、脳におけるリアノジン受容体の機能的役割の解明は、十分であるとは言えない。本稿ではリアノジン受容体に関して、先ず分子レベルでの基本的性質について触れ、その後で脳機能に関連する知見について解説する。 | ||
<br>目次 | <br>目次 | ||
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2. 分子構造<ref><pubmed>20961976</pubmed></ref><ref><pubmed>17506640</pubmed></ref> | 2. 分子構造<ref><pubmed>20961976</pubmed></ref><ref><pubmed>17506640</pubmed></ref> | ||
RyRは約5,000アミノ酸残基より構成される分子量約550kDaの巨大蛋白質であり、そのホモ4量体により機能的なCa<sup>2+</sup>放出チャネルが形成される。RyR分子内では、アミノ末端側約4,500アミノ酸が細胞質側に大きく張り出した、いわゆるfoot構造に対応する領域を形成し、4本の推定膜貫通セグメントを含む残りのカルボキシル末端がチャネル領域を形成する(右図、「リアノジン受容体の三次元構造」参照)[[ | RyRは約5,000アミノ酸残基より構成される分子量約550kDaの巨大蛋白質であり、そのホモ4量体により機能的なCa<sup>2+</sup>放出チャネルが形成される。RyR分子内では、アミノ末端側約4,500アミノ酸が細胞質側に大きく張り出した、いわゆるfoot構造に対応する領域を形成し、4本の推定膜貫通セグメントを含む残りのカルボキシル末端がチャネル領域を形成する(右図、「リアノジン受容体の三次元構造」参照)[[Image:RyR-3D.jpg|right|リアノジン受容体の三次元構造]]。同じくCa<sup>2+</sup>放出チャネルであるIP<sub>3</sub>受容体とRyRは、カルボキシル末端の膜貫通セグメントを含む約200アミノ酸において特に高い配列相同性を示し、この部分がCa<sup>2+</sup>放出チャネルとして共通するイオン透過性に関連した機能に関与していると推測される。実際に、RyR1のカルボキシル末側の約1,000アミノ酸残基よりなる領域のみでリアノジン感受性を有する基本的なCa<sup>2+</sup>チャネルが形成されることが、脂質二重膜を用いた再構築実験により示されている。この再構築系においてC末端領域が形成するチャネルは、陽イオン選択性、細胞質側Ca<sup>2+</sup>による活性化機構、リアノジン感受性を保持する一方で、全長RyR1チャネルに見られる高濃度のCa<sup>2+</sup>による不活性化機構を欠く。また、RyRサブタイプ間での一次構造の比較により、D1、D2、D3と呼ばれる相同性が顕著に低い領域が見られる。RyR1のcDNA発現実験系を用いた研究により、CICRによるチャネル活性化のCa<sup>2+</sup>結合部位はD1領域、チャネルを不活性化する高濃度Ca<sup>2+</sup>の結合部位はD3領域に存在するとされている(右図、「リアノジン受容体の一次構造」参照)[[Image:RyR-AA.jpg|right|リアノジン受容体の一次構造]]。 | ||
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3. 各サブタイプの体内分布とノックアウトマウスの表現型<ref><pubmed>20214899</pubmed></ref> | 3. 各サブタイプの体内分布とノックアウトマウスの表現型<ref><pubmed>20214899</pubmed></ref> | ||
RyR1：骨格筋において極めて高レベルの発現が見られる。また、小脳プルキンエ細胞を始めとする脳内各部位でも発現が見られる他、食道、精巣でも他の部位に比較して高レベルの発現が見られる。RyR1欠損マウスは横隔膜の骨格筋細胞の機能不全に起因すると考えられる呼吸不全により、生後全く動くことなく出生致死の表現型を示す<ref><pubmed>7515481</pubmed></ref>。 | RyR1：骨格筋において極めて高レベルの発現が見られる。また、小脳プルキンエ細胞を始めとする脳内各部位でも発現が見られる他、食道、精巣でも他の部位に比較して高レベルの発現が見られる。RyR1欠損マウスは横隔膜の骨格筋細胞の機能不全に起因すると考えられる呼吸不全により、生後全く動くことなく出生致死の表現型を示す<ref><pubmed>7515481</pubmed></ref>。 | ||
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<br>RyR2：心筋細胞で極めて高レベルの発現が見られる他、平滑筋・肺・脳でも高レベルの発現が見られる。脳全体において最も発現レベルの高いサブタイプでもある。RyR2欠損マウスは、心拍動の開始直後の胎生10日ごろに心筋細胞の小胞体Ca<sup>2+</sup>過剰負荷により心不全となり死亡する<ref><pubmed>9628868</pubmed></ref>。 | <br>RyR2：心筋細胞で極めて高レベルの発現が見られる他、平滑筋・肺・脳でも高レベルの発現が見られる。脳全体において最も発現レベルの高いサブタイプでもある。RyR2欠損マウスは、心拍動の開始直後の胎生10日ごろに心筋細胞の小胞体Ca<sup>2+</sup>過剰負荷により心不全となり死亡する<ref><pubmed>9628868</pubmed></ref>。 | ||
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RyR3：RyR3は脳cDNAライブラリーからのクローニングにより存在が明らかになったが、脳以外にも平滑筋、骨格筋、一部の上皮細胞やリンパ球培養細胞などにおいて低レベルの発現が見られる。RyR3欠損マウスはほぼ正常に発育し重篤な異常は認められないが<ref><pubmed>8702664</pubmed></ref>、これまでに自発的運動活性の亢進、社会的接触行動の減少、恐怖条件付け反応の低下、海馬CA1領域におけるシナプス長期増強(LTP)の低下などが報告され、その神経系での重要性が示唆されている<ref><pubmed>10595520</pubmed></ref><ref><pubmed>11358488</pubmed></ref>。ただし、RyR3欠損マウスの軽度な中枢機能異常に関しては、重複して発現する他のサブタイプによる補完作用を考慮する必要がある。 | RyR3：RyR3は脳cDNAライブラリーからのクローニングにより存在が明らかになったが、脳以外にも平滑筋、骨格筋、一部の上皮細胞やリンパ球培養細胞などにおいて低レベルの発現が見られる。RyR3欠損マウスはほぼ正常に発育し重篤な異常は認められないが<ref><pubmed>8702664</pubmed></ref>、これまでに自発的運動活性の亢進、社会的接触行動の減少、恐怖条件付け反応の低下、海馬CA1領域におけるシナプス長期増強(LTP)の低下などが報告され、その神経系での重要性が示唆されている<ref><pubmed>10595520</pubmed></ref><ref><pubmed>11358488</pubmed></ref>。ただし、RyR3欠損マウスの軽度な中枢機能異常に関しては、重複して発現する他のサブタイプによる補完作用を考慮する必要がある。 | ||
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4. 活性調節因子<ref><pubmed>15618481</pubmed></ref><ref><pubmed>20961976</pubmed></ref><ref><pubmed>17506640</pubmed></ref> | 4. 活性調節因子<ref><pubmed>15618481</pubmed></ref><ref><pubmed>20961976</pubmed></ref><ref><pubmed>17506640</pubmed></ref> | ||
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薬理学的な刺激により、脳における機能的RyRの存在、あるいはRyRを介するCa2+放出の存在を示した報告は、現在では多数存在する。しかし、生理的な刺激によるRyRの活性化を示した報告は、薬理学的刺激による報告に比べると遥かに少なく、さらに、シナプス可塑性や個体の行動の様な機能的役割と関連付けたものは限られたものになり、RyRの脳における機能的役割は、未だ解明の途上にあると言える。 RyRの機能的役割解明を困難なものにしている主要な原因として、遺伝子欠損動物の致死性が挙げられる。上述の通り、哺乳類の脳の多くの領域では、複数のRyRサブタイプが重複して発現しているが、RyR1欠損マウス、RyR2欠損マウスはそれぞれ単独で、出生致死、胎生致死を示す。したがって、複数のRyRサブタイプ遺伝子の二重もしくは三重欠損マウスが成熟しないことは自明であり、全身レベルでの遺伝子欠損マウスを用いたアプローチによっては、脳におけるRyRの機能は困難である。しかし、RyR3欠損マウスは生後も生存・成熟するため、その解析結果の報告が存在する。また、脳型ジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスも同様に出生後も生存・成熟可能であり、このマウスを用いた研究により、脳におけるRyRの機能的役割が明らかにされつつある。 | 薬理学的な刺激により、脳における機能的RyRの存在、あるいはRyRを介するCa2+放出の存在を示した報告は、現在では多数存在する。しかし、生理的な刺激によるRyRの活性化を示した報告は、薬理学的刺激による報告に比べると遥かに少なく、さらに、シナプス可塑性や個体の行動の様な機能的役割と関連付けたものは限られたものになり、RyRの脳における機能的役割は、未だ解明の途上にあると言える。 RyRの機能的役割解明を困難なものにしている主要な原因として、遺伝子欠損動物の致死性が挙げられる。上述の通り、哺乳類の脳の多くの領域では、複数のRyRサブタイプが重複して発現しているが、RyR1欠損マウス、RyR2欠損マウスはそれぞれ単独で、出生致死、胎生致死を示す。したがって、複数のRyRサブタイプ遺伝子の二重もしくは三重欠損マウスが成熟しないことは自明であり、全身レベルでの遺伝子欠損マウスを用いたアプローチによっては、脳におけるRyRの機能は困難である。しかし、RyR3欠損マウスは生後も生存・成熟するため、その解析結果の報告が存在する。また、脳型ジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスも同様に出生後も生存・成熟可能であり、このマウスを用いた研究により、脳におけるRyRの機能的役割が明らかにされつつある。 | ||
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7.1 RyR3欠損マウスの解析<ref><pubmed>20214899</pubmed></ref> RyR3欠損マウスは、RyR1欠損マウスが出生致死、RyR2マウスが胎生致死を示すのとは対照的に、出生後も生育し、成熟するため、成熟個体を用いた解析が行われてきた。これまでに、RyR3欠損マウスにおける自発運動活性の亢進、社会的接触行動の減少、恐怖条件付け反応の低下が、個体レベルでの機能への影響として報告されている。また、RyR3欠損マウスの海馬CA1領域において、穏やかな刺激で誘導されたLTPの維持が阻害されるとの報告がある一方で、同じく海馬領域におけるLTPの誘導閾値が低下するとの報告もある。 | 7.1 RyR3欠損マウスの解析<ref><pubmed>20214899</pubmed></ref> RyR3欠損マウスは、RyR1欠損マウスが出生致死、RyR2マウスが胎生致死を示すのとは対照的に、出生後も生育し、成熟するため、成熟個体を用いた解析が行われてきた。これまでに、RyR3欠損マウスにおける自発運動活性の亢進、社会的接触行動の減少、恐怖条件付け反応の低下が、個体レベルでの機能への影響として報告されている。また、RyR3欠損マウスの海馬CA1領域において、穏やかな刺激で誘導されたLTPの維持が阻害されるとの報告がある一方で、同じく海馬領域におけるLTPの誘導閾値が低下するとの報告もある。 | ||
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<references/> | <references /> | ||
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重要な関連語： ジャンクトフィリン | 重要な関連語： ジャンクトフィリン | ||
執筆者： 柿澤 昌、 担当編集委員： 林 康紀 | 執筆者： 柿澤 昌、 担当編集委員： 林 康紀 | ||