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<font size="+1">[http://researchmap.jp/h-morishita 森下 英晃]、[http://researchmap.jp/noborumizushima 水島 昇]</font><br> | |||
''東京大学 医学系研究科 分子生物学分野''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年5月6日 原稿完成日：2012年7月9日 一部改定：2015年10月20日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noriko1128 大隅 典子]（東北大学 大学院医学系研究科 附属創生応用医学研究センター 脳神経科学コアセンター 発生発達神経科学分野）<br> | |||
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別名：リソゾーム、ライソソーム、ライソゾーム 英語名：lysosome | 別名：リソゾーム、ライソソーム、ライソゾーム 英語名：lysosome | ||
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リソソームは[[wikipedia:JA:真核生物|真核生物]]の[[wikipedia:JA:細胞小器官|細胞小器官]]の一つである。リソソームの内腔はpH5前後に[[wikipedia:JA:酸|酸性]]化されており、種々の[[wikipedia:JA:加水分解酵素|加水分解酵素]]を含む。リソソームは細胞内外成分の分解機能を担い、分解基質は[[エンドサイトーシス]]、[[オートファジー]]などの経路によってリソソームに輸送される。リソソームの機能異常は[[wikipedia:JA:遺伝子疾患|遺伝性疾患]]のリソソーム病を引き起こす。[[wikipedia:JA:植物|植物]]や[[wikipedia:JA:酵母|酵母]]などでは[[wikipedia:JA:液胞|液胞]]（vacuole）がリソソームに相当する細胞小器官であると考えられている。 | リソソームは[[wikipedia:JA:真核生物|真核生物]]の[[wikipedia:JA:細胞小器官|細胞小器官]]の一つである。リソソームの内腔はpH5前後に[[wikipedia:JA:酸|酸性]]化されており、種々の[[wikipedia:JA:加水分解酵素|加水分解酵素]]を含む。リソソームは細胞内外成分の分解機能を担い、分解基質は[[エンドサイトーシス]]、[[オートファジー]]などの経路によってリソソームに輸送される。リソソームの機能異常は[[wikipedia:JA:遺伝子疾患|遺伝性疾患]]のリソソーム病を引き起こす。[[wikipedia:JA:植物|植物]]や[[wikipedia:JA:酵母|酵母]]などでは[[wikipedia:JA:液胞|液胞]]（vacuole）がリソソームに相当する細胞小器官であると考えられている。 | ||
リソソームは1955年に[[wikipedia:JA:クリスチャン・ド・デューブ|ド・デューブ（Christian de Duve）]]によって[[wikipedia:Cell fractionation|細胞分画]]法・[[wikipedia:JA:生化学|生化学]]的手法を用いて発見された<ref name="ref1"><pubmed> 13249955 </pubmed></ref>。ド・デューブはラット肝臓への[[wikipedia:JA:インスリン|インスリン]]の作用を解析する過程で、[[wikipedia:JA:肝細胞|肝細胞]]内の加水分解酵素を含む顆粒が膜に包まれていることを生化学的に偶然発見し、それらの顆粒をギリシア語の”lyso”（分解する）＋”soma”（小体）を語源としてlysosomeと名付けた。さらに[[wikipedia:JA:電子顕微鏡|電子顕微鏡]]を用いてリソソームが実際に細胞小器官であることを1956年に報告した<ref name="ref2"><pubmed> 13357540 </pubmed></ref>。ド・デューブは「細胞の構造と機能に関する諸発見」によって[[wikipedia:JA:アルベルト・クラウデ|クラウデ（Albert Claude）]]、[[wikipedia:JA:ジョージ・エミール・パラーデ|パラーデ（George E. Palade）]]と共に1974年に[[wikipedia:JA:ノーベル生理学・医学賞|ノーベル医学生理学賞]]を受賞した。 | リソソームは1955年に[[wikipedia:JA:クリスチャン・ド・デューブ|ド・デューブ（Christian de Duve）]]によって[[wikipedia:Cell fractionation|細胞分画]]法・[[wikipedia:JA:生化学|生化学]]的手法を用いて発見された<ref name="ref1"><pubmed> 13249955 </pubmed></ref>。ド・デューブはラット肝臓への[[wikipedia:JA:インスリン|インスリン]]の作用を解析する過程で、[[wikipedia:JA:肝細胞|肝細胞]]内の加水分解酵素を含む顆粒が膜に包まれていることを生化学的に偶然発見し、それらの顆粒をギリシア語の”lyso”（分解する）＋”soma”（小体）を語源としてlysosomeと名付けた。さらに[[wikipedia:JA:電子顕微鏡|電子顕微鏡]]を用いてリソソームが実際に細胞小器官であることを1956年に報告した<ref name="ref2"><pubmed> 13357540 </pubmed></ref>。ド・デューブは「細胞の構造と機能に関する諸発見」によって[[wikipedia:JA:アルベルト・クラウデ|クラウデ（Albert Claude）]]、[[wikipedia:JA:ジョージ・エミール・パラーデ|パラーデ（George E. Palade）]]と共に1974年に[[wikipedia:JA:ノーベル生理学・医学賞|ノーベル医学生理学賞]]を受賞した。 | ||
[[Image:FigLysosome.jpg|thumb|400px|'''図 リソソームへの経路と機能'''<br>リソソームは細胞内外成分の分解機能を担い、エンドサイトーシス経路（ピノサイト―シス、ファゴサイトーシス）やオートファジー経路（マクロ、シャペロン介在性、ミクロ）から輸送されてきた基質を分解する。細胞外成分、EGF・EGF受容体、病原体などはエンドサイトーシス経路でリソソームへ輸送される。サイトゾル成分や細胞内小器官などはオートファジー経路でリソソームへ輸送される。リソソーム膜上にはV-ATPaseが存在し、内腔を酸性化する。リソソーム内には各種加水分解酵素が存在し、基質をアミノ酸、脂質、糖などにまで分解する。リソソームはエキソサイト―シスされることもある。リソソーム構成タンパク質の多くは、トランスゴルジ網から生合成経路を通り、後期エンドソームに運ばれた後、リソソームに到達する。膜タンパク質の一部は、構成性分泌経路で細胞膜に出た後、エンドサイトーシス経路でリソソームに到達する。]] | [[Image:FigLysosome.jpg|thumb|400px|'''図 リソソームへの経路と機能'''<br>リソソームは細胞内外成分の分解機能を担い、エンドサイトーシス経路（ピノサイト―シス、ファゴサイトーシス）やオートファジー経路（マクロ、シャペロン介在性、ミクロ）から輸送されてきた基質を分解する。細胞外成分、EGF・EGF受容体、病原体などはエンドサイトーシス経路でリソソームへ輸送される。サイトゾル成分や細胞内小器官などはオートファジー経路でリソソームへ輸送される。リソソーム膜上にはV-ATPaseが存在し、内腔を酸性化する。リソソーム内には各種加水分解酵素が存在し、基質をアミノ酸、脂質、糖などにまで分解する。リソソームはエキソサイト―シスされることもある。リソソーム構成タンパク質の多くは、トランスゴルジ網から生合成経路を通り、後期エンドソームに運ばれた後、リソソームに到達する。膜タンパク質の一部は、構成性分泌経路で細胞膜に出た後、エンドサイトーシス経路でリソソームに到達する。]] | ||
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==種類と構造== | ==種類と構造== | ||
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==構成タンパク質== | ==構成タンパク質== | ||
リソソームを構成するタンパク質は、加水分解酵素などの可溶性タンパク質と、[[wikipedia:V-ATPase|液胞型プロトンポンプ]]などの[[膜タンパク質]]に大別される。これらは特有の局在化機構によってリソソームへ輸送される。 | |||
===可溶性タンパク質=== | ===可溶性タンパク質=== | ||
リソソーム内腔には[[wikipedia:JA:生体高分子|生体高分子]]（[[wikipedia:JA:タンパク質|タンパク質]]、[[wikipedia:JA:脂質|脂質]]、[[wikipedia:JA:炭水化物|糖質]]など）を構成単位（[[wikipedia:JA:アミノ酸|アミノ酸]]、[[wikipedia:JA:リン脂質|リン脂質]]、[[wikipedia:JA:糖|糖]]、[[wikipedia:JA:核酸|核酸]]など）にまで分解できる約60種類の[[wikipedia:JA:加水分解酵素|加水分解酵素]]が存在する。[[wikipedia:JA:プロテアーゼ|プロテアーゼ]]([[wikipedia:protease|protease]])、[[wikipedia:JA:グリコシダーゼ|グリコシダーゼ]]([[wikipedia:glycosidase|glycosidase]])、[[wikipedia:JA:リパーゼ|リパーゼ]]([[wikipedia:lipase|lipase]])、[[wikipedia:JA:ホスファターゼ|ホスファターゼ]]([[wikipedia:phosphatase|phosphatase]])、[[wikipedia:JA:ヌクレアーゼ|ヌクレアーゼ]]([[wikipedia:nuclease|nuclease]])、[[wikipedia:JA:ホスホリパーゼ|ホスホリパーゼ]]([[wikipedia:phospholipase|phospholipase]])、[[wikipedia:JA:スルファターゼ|スルファターゼ]]([[wikipedia:sulfatase|sulfatase]])などがあり、多くは酸性域に至適[[wikipedia:JA:水素イオン指数|pH]]を持つため、酸性加水分解酵素（acid hydrolase）と総称される。これらはA-B + | リソソーム内腔には[[wikipedia:JA:生体高分子|生体高分子]]（[[wikipedia:JA:タンパク質|タンパク質]]、[[wikipedia:JA:脂質|脂質]]、[[wikipedia:JA:炭水化物|糖質]]など）を構成単位（[[wikipedia:JA:アミノ酸|アミノ酸]]、[[wikipedia:JA:リン脂質|リン脂質]]、[[wikipedia:JA:糖|糖]]、[[wikipedia:JA:核酸|核酸]]など）にまで分解できる約60種類の[[wikipedia:JA:加水分解酵素|加水分解酵素]]が存在する。[[wikipedia:JA:プロテアーゼ|プロテアーゼ]]([[wikipedia:protease|protease]])、[[wikipedia:JA:グリコシダーゼ|グリコシダーゼ]]([[wikipedia:glycosidase|glycosidase]])、[[wikipedia:JA:リパーゼ|リパーゼ]]([[wikipedia:lipase|lipase]])、[[wikipedia:JA:ホスファターゼ|ホスファターゼ]]([[wikipedia:phosphatase|phosphatase]])、[[wikipedia:JA:ヌクレアーゼ|ヌクレアーゼ]]([[wikipedia:nuclease|nuclease]])、[[wikipedia:JA:ホスホリパーゼ|ホスホリパーゼ]]([[wikipedia:phospholipase|phospholipase]])、[[wikipedia:JA:スルファターゼ|スルファターゼ]]([[wikipedia:sulfatase|sulfatase]])などがあり、多くは酸性域に至適[[wikipedia:JA:水素イオン指数|pH]]を持つため、酸性加水分解酵素（acid hydrolase）と総称される。これらはA-B + H<sub>2</sub>O → A-H + B-OHという[[wikipedia:JA:加水分解|加水分解]]反応によって基質を分解する。 | ||
リソソームに局在するプロテアーゼは20種類以上あり、それらは[[カテプシン]]（[[wikipedia:Cathepsin|cathepsin]]）と名付けられ、A-Zまで存在する。リソソームにはカテプシン以外の名称のプロテアーゼも存在する（[[wikipedia:LGMN|Legumain]]、[[wikipedia:NAPSA|Napsin]]、[[wikipedia:TPP1|TPP1]]など）。これらのプロテアーゼは[[wikipedia:JA:活性中心|活性中心]]のアミノ酸残基の違いから、[[wikipedia:JA:システインプロテアーゼ|システインプロテアーゼ]]（カテプシン[[wikipedia:Cathepsin B|B]]、[[wikipedia:Cathepsin C|C/J/DPP1]]、[[wikipedia:Cathepsin F|F]]、[[wikipedia:Cathepsin H|H/I]]、[[wikipedia:Cathepsin K|K/O2]]、[[wikipedia:Cathepsin L|L]]、[[wikipedia:Cathepsin O|O]]、[[wikipedia:Cathepsin S|S]]、[[wikipedia:Cathepsin L2|V/L2/U]]、[[wikipedia:Cathepsin W|W]]、[[wikipedia:cathepsin Z|X/P/Z/Y]]、[[wikipedia:LGMN|Legumain]]）、[[wikipedia:JA:アスパラギン酸プロテアーゼ|アスパラギン酸プロテアーゼ]]（カテプシン[[wikipedia:cathepsin D|D]]、[[wikipedia:Cathepsin E|E]]、[[wikipedia:NAPSA|Napsin]]）、[[wikipedia:JA:セリンプロテアーゼ|セリンプロテアーゼ]]（カテプシン[[wikipedia:Cathepsin A|A]]、[[wikipedia:Cathepsin G|G]]、[[wikipedia:TPP1|TPP1]]）に分類される。 | リソソームに局在するプロテアーゼは20種類以上あり、それらは[[カテプシン]]（[[wikipedia:Cathepsin|cathepsin]]）と名付けられ、A-Zまで存在する。リソソームにはカテプシン以外の名称のプロテアーゼも存在する（[[wikipedia:LGMN|Legumain]]、[[wikipedia:NAPSA|Napsin]]、[[wikipedia:TPP1|TPP1]]など）。これらのプロテアーゼは[[wikipedia:JA:活性中心|活性中心]]のアミノ酸残基の違いから、[[wikipedia:JA:システインプロテアーゼ|システインプロテアーゼ]]（カテプシン[[wikipedia:Cathepsin B|B]]、[[wikipedia:Cathepsin C|C/J/DPP1]]、[[wikipedia:Cathepsin F|F]]、[[wikipedia:Cathepsin H|H/I]]、[[wikipedia:Cathepsin K|K/O2]]、[[wikipedia:Cathepsin L|L]]、[[wikipedia:Cathepsin O|O]]、[[wikipedia:Cathepsin S|S]]、[[wikipedia:Cathepsin L2|V/L2/U]]、[[wikipedia:Cathepsin W|W]]、[[wikipedia:cathepsin Z|X/P/Z/Y]]、[[wikipedia:LGMN|Legumain]]）、[[wikipedia:JA:アスパラギン酸プロテアーゼ|アスパラギン酸プロテアーゼ]]（カテプシン[[wikipedia:cathepsin D|D]]、[[wikipedia:Cathepsin E|E]]、[[wikipedia:NAPSA|Napsin]]）、[[wikipedia:JA:セリンプロテアーゼ|セリンプロテアーゼ]]（カテプシン[[wikipedia:Cathepsin A|A]]、[[wikipedia:Cathepsin G|G]]、[[wikipedia:TPP1|TPP1]]）に分類される。 | ||
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===膜タンパク質=== | ===膜タンパク質=== | ||
リソソーム膜タンパク質は100種類以上存在し、多くは内腔側に向け高度に[[wikipedia:JA:糖鎖|糖鎖]]修飾されている。それらの糖鎖修飾は、加水分解酵素の作用から逃れるために重要であると考えられている。主要なリソソーム膜タンパク質としては、[[wikipedia:LAMP1|LAMP-1]]、[[wikipedia:LAMP2|LAMP-2]]、[[wikipedia:SCARB2|LIMP-2]]などがあり、これらは全リソソーム膜タンパク質量の50％以上を占める<ref name="ref4"><pubmed> 19672277 </pubmed></ref>。LAMP- | リソソーム膜タンパク質は100種類以上存在し、多くは内腔側に向け高度に[[wikipedia:JA:糖鎖|糖鎖]]修飾されている。それらの糖鎖修飾は、加水分解酵素の作用から逃れるために重要であると考えられている。主要なリソソーム膜タンパク質としては、[[wikipedia:LAMP1|LAMP-1]]、[[wikipedia:LAMP2|LAMP-2]]、[[wikipedia:SCARB2|LIMP-2]]などがあり、これらは全リソソーム膜タンパク質量の50％以上を占める<ref name="ref4"><pubmed> 19672277 </pubmed></ref>。LAMP-2は[[wikipedia:JA:リソソーム病|リソソーム病]]の[[wikipedia:JA:ダノン病|ダノン病]]（[[wikipedia:Danon disease|Danon disease]]）の原因遺伝子として知られている。 | ||
リソソーム膜には液胞型プロトンポンプ（V型/液胞型[[wikipedia:JA:ATPアーゼ|ATPアーゼ]]、vacuolar type H+- | リソソーム膜には液胞型プロトンポンプ（V型/液胞型[[wikipedia:JA:ATPアーゼ|ATPアーゼ]]、vacuolar type H+-ATPase、V-ATPase）や[[塩化物イオンチャネル]]（chloride channel）が存在し、リソソーム内腔にそれぞれ[[wikipedia:JA:水素イオン|水素イオン]]、[[wikipedia:JA:塩化物|塩化物イオン]]を輸送することで、内腔を低いpHに維持している。V-ATPaseは多数の[[wikipedia:JA:サブユニット|サブユニット]]から構成される[[wikipedia:JA:超分子|超分子]]複合体であり、[[wikipedia:JA:アデノシン三リン酸|ATP]]を加水分解する親水性の触媒頭部（V1）と、水素イオンを輸送する膜内在性部分（V0）から構成される。ATPの加水分解反応と共役した回転触媒機構によって水素イオンをリソソーム内に輸送する。V-ATPaseは進化的、構造的に[[ミトコンドリア]]に局在する[[wikipedia:F-ATPase|F-ATPase]]に類似している。 | ||
リソソーム膜には最終分解産物（[[wikipedia:JA:アミノ酸|アミノ酸]]、[[wikipedia:JA:ジペプチド|ジペプチド]]、[[wikipedia:JA:トリペプチド|トリペプチド]]、[[wikipedia:JA:糖|糖]]、[[wikipedia:JA:核酸|核酸]]、無機[[wikipedia:JA:イオン|イオン]]、[[wikipedia:JA:ビタミン|ビタミン]]、[[wikipedia:JA:コレステロール|コレステロール]]、[[wikipedia:JA:リン脂質|リン脂質]]など）を[[wikipedia:JA:細胞質|細胞質]]に送り出す様々な[[wikipedia:JA:膜輸送体|トランスポーター]]が存在しており、分解産物の再利用に重要である<ref name="ref5"><pubmed> 19146888 </pubmed></ref>。これらのトランスポーターの多くは水素イオンの濃度勾配を利用した二次性[[wikipedia:JA:能動輸送|能動輸送]]によって基質を共輸送すると考えられている。例えば最初に同定されたリソソーム膜トランスポーターである[[wikipedia:Cystinosin|Cystinosin]]は、アミノ酸の[[wikipedia:JA:シスチン|シスチン]]を水素イオンとともにリソソーム外へ共輸送するアミノ酸トランスポーターである。Cystinosinはリソソーム病のシスチノーシス（[[wikipedia:Cystinosis|Cystinosis]]）の原因遺伝子として同定されている。 | リソソーム膜には最終分解産物（[[wikipedia:JA:アミノ酸|アミノ酸]]、[[wikipedia:JA:ジペプチド|ジペプチド]]、[[wikipedia:JA:トリペプチド|トリペプチド]]、[[wikipedia:JA:糖|糖]]、[[wikipedia:JA:核酸|核酸]]、無機[[wikipedia:JA:イオン|イオン]]、[[wikipedia:JA:ビタミン|ビタミン]]、[[wikipedia:JA:コレステロール|コレステロール]]、[[wikipedia:JA:リン脂質|リン脂質]]など）を[[wikipedia:JA:細胞質|細胞質]]に送り出す様々な[[wikipedia:JA:膜輸送体|トランスポーター]]が存在しており、分解産物の再利用に重要である<ref name="ref5"><pubmed> 19146888 </pubmed></ref>。これらのトランスポーターの多くは水素イオンの濃度勾配を利用した二次性[[wikipedia:JA:能動輸送|能動輸送]]によって基質を共輸送すると考えられている。例えば最初に同定されたリソソーム膜トランスポーターである[[wikipedia:Cystinosin|Cystinosin]]は、アミノ酸の[[wikipedia:JA:シスチン|シスチン]]を水素イオンとともにリソソーム外へ共輸送するアミノ酸トランスポーターである。Cystinosinはリソソーム病のシスチノーシス（[[wikipedia:Cystinosis|Cystinosis]]）の原因遺伝子として同定されている。 | ||
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===局在化機構=== | ===局在化機構=== | ||
リソソーム可溶性タンパク質の多くは、生合成経路およびエンドサイトーシス経路を介してリソソームに輸送される（図）。[[粗面小胞体]] | リソソーム可溶性タンパク質の多くは、生合成経路およびエンドサイトーシス経路を介してリソソームに輸送される（図）。[[粗面小胞体]]で合成された加水分解酵素などの可溶性タンパク質は、シスゴルジ体で糖鎖部分にマンノース6-リン酸（[[wikipedia:mannose 6-phosphate|mannose 6-phosphate]]: M6P）の付加を受け、トランスゴルジ網でマンノース6-リン酸受容体（[[wikipedia:Mannose 6-phosphate receptor|mannose 6-phosphate receptor]]）と結合し、[[クラスリン]]/[[アダプタータンパク質]]小胞に取り込まれる。その後、クラスリン被覆は脱重合し、被覆を失った小胞は後期エンドソームと融合する。後期エンドソームに入ったリソソーム酵素は、酸性環境下におかれることでM6P受容体から解離し、マンノース残基のリン酸基が除去され、リソソームへ輸送される。被覆タンパク質とM6P受容体はトランスゴルジ網に回収され再利用される。なおM6P非依存的な局在化機構も存在する<ref name="ref4" />。 | ||
リソソーム可溶性タンパク質への特異的なM6Pの付加は、ゴルジ体に局在するN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）-1-リン酸転移酵素（[[wikipedia:N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase|N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase]]）およびGlcNAc-1-リン酸ジエステルα-GlcNAc転移酵素（[[wikipedia:N-acetylglucosamine-1-phosphodiester alpha-N-acetylglucosaminidase|N-acetylglucosamine-1-phosphodiester-α-N-acetylglucosaminidase]] | リソソーム可溶性タンパク質への特異的なM6Pの付加は、ゴルジ体に局在するN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）-1-リン酸転移酵素（[[wikipedia:N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase|N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase]]）およびGlcNAc-1-リン酸ジエステルα-GlcNAc転移酵素（[[wikipedia:N-acetylglucosamine-1-phosphodiester alpha-N-acetylglucosaminidase|N-acetylglucosamine-1-phosphodiester-α-N-acetylglucosaminidase]]）が担っている。多くのリソソーム酵素は前者に特異的に認識されるアミノ酸配列を持ち、この酵素が欠損すると様々なリソソーム酵素がリソソームに輸送されず、リソソーム病の[[wikipedia:ja:ムコ脂質症Ⅱ型|ムコ脂質症Ⅱ型]]（I細胞病、[[wikipedia:I-cell disease|I-cell disease]]）・[[wikipedia:ja:ムコ脂質症Ⅲ型|IⅡ型]]を引き起こす。 | ||
リソソーム膜タンパク質の局在化機構の詳細は十分に明らかにされていないが、細胞質領域に輸送シグナル（チロシンモチーフ、ジロイシンモチーフなど）を持つものはトランスゴルジ網でクラスリン/アダプタータンパク質小胞に取り込まれ、後期エンドソームを経てリソソームに運ばれると考えられている<ref name="ref4" />。またLAMP-1などの膜タンパク質の一部は構成性分泌経路（constitutive secretory pathway）を介してもリソソームに運ばれる。この場合は、ゴルジ体を出たあと[[ | リソソーム膜タンパク質の局在化機構の詳細は十分に明らかにされていないが、細胞質領域に輸送シグナル（チロシンモチーフ、ジロイシンモチーフなど）を持つものはトランスゴルジ網でクラスリン/アダプタータンパク質小胞に取り込まれ、後期エンドソームを経てリソソームに運ばれると考えられている<ref name="ref4" />。またLAMP-1などの膜タンパク質の一部は構成性分泌経路（constitutive secretory pathway）を介してもリソソームに運ばれる。この場合は、ゴルジ体を出たあと[[細胞膜]]表面に運ばれ、エンドサイトーシス経路でリソソームに到達すると考えられている<ref name="ref4" />。 | ||
==生合成機構== | ==生合成機構== | ||
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#成熟モデル：初期エンドソームが、後期エンドソーム、リソソームへと成熟する。 | #成熟モデル：初期エンドソームが、後期エンドソーム、リソソームへと成熟する。 | ||
# | #小胞輸送モデル：初期エンドソーム、後期エンドソーム、リソソームはそれぞれ独立しており、それらの間の輸送は小胞を介する。 | ||
#Kiss-and-runモデル：後期エンドソームとリソソームが一時的な融合（kiss）と解離（run）を繰り返す過程で、内容物や膜成分を分配し、リソソームへと成熟する（成熟モデルの変形型）。 | #Kiss-and-runモデル：後期エンドソームとリソソームが一時的な融合（kiss）と解離（run）を繰り返す過程で、内容物や膜成分を分配し、リソソームへと成熟する（成熟モデルの変形型）。 | ||
#直接融合モデル：後期エンドソームとリソソームが直接融合しハイブリッドオルガネラを形成した後、両者が再形成される。 | #直接融合モデル：後期エンドソームとリソソームが直接融合しハイブリッドオルガネラを形成した後、両者が再形成される。 | ||
これらのモデルのうちいずれが正しいかについてはまだ決着がついていないが、[[wikipedia:JA:共焦点レーザー顕微鏡|共焦点顕微鏡]] | これらのモデルのうちいずれが正しいかについてはまだ決着がついていないが、[[wikipedia:JA:共焦点レーザー顕微鏡|共焦点顕微鏡]]を用いた生細胞[[タイムラプス解析|タイムラプス観察]]の結果では、Kiss-and-runおよび直接融合が主な生合成機構であるとの報告がある<ref name="ref6"><pubmed> 15723798 </pubmed></ref>。また長時間の飢餓条件下では、マクロオートファジーによって形成されたオートリソソームからもリサイクルによってリソソームが再合成される<ref name="ref3" />。この場合の再合成は[[wikipedia:JA:MTOR|mTORC1複合体]]の再活性化に依存しており、オートリソソームから伸長したチューブ様構造体から小胞（リソソーム前駆体）が出芽し、それらがリソソームに成熟する。 | ||
リソソーム生合成のマスター遺伝子としては、[[転写因子]]の[[wikipedia:TFEB|TFEB]]が同定されている<ref name="ref7"><pubmed> 19556463 </pubmed></ref>。リソソーム構成タンパク質の多くは[[プロモーター]] | リソソーム生合成のマスター遺伝子としては、[[転写因子]]の[[wikipedia:TFEB|TFEB]]が同定されている<ref name="ref7"><pubmed> 19556463 </pubmed></ref>。リソソーム構成タンパク質の多くは[[プロモーター]]領域に共通の配列モチーフを持っており、それらの配列にTFEBが結合して遺伝子発現を誘導することで、リソソーム生合成が促進される。TFEBは通常はリソソーム膜上のmTORC1複合体によりリン酸化されて細胞質に存在しているが、飢餓やリソソームストレス条件下では、脱リン酸化されて核内に移行し、遺伝子発現を誘導すると考えられている。 | ||
==分解基質の輸送経路== | ==分解基質の輸送経路== | ||
リソソームで分解される基質は、主にエンドサイトーシス、オートファジーの２つの経路でリソソームに運ばれる（図）。 | |||
===エンドサイトーシス経路=== | ===エンドサイトーシス経路=== | ||
エンドサイトーシスの[[wikipedia:JA:飲作用#.E9.A3.B2.E4.BD.9C.E7.94.A8|飲作用]]（ピノサイト―シス、[[wikipedia:Pinocytosis|pinocytosis]]）は細胞外成分や細胞膜成分を取り込み、初期エンドソーム、後期エンドソームを経由してリソソームへ輸送する。エンドサイトーシスの[[wikipedia:JA:飲作用#.食作用|食作用]]（ファゴサイトーシス、[[wikipedia:Phagocytosis|phagocytosis]]）は細胞外病原体、異物、アポトーシス細胞などをファゴソーム（phagosome）に取り込み、リソソームへ輸送し、ファゴリソソームを形成する。 | |||
===オートファジー経路=== | ===オートファジー経路=== | ||
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マクロオートファジー(macroautophagy)は、細胞質成分（[[wikipedia:JA:細胞質基質|サイトゾル]]、細胞小器官、[[wikipedia:JA:偏性細胞内寄生体|細胞内病原体]]など）をオートファゴソーム(autophagosome)と呼ばれる二重膜で囲い込み、リソソームへ輸送する。この過程では、まず隔離膜(isolation membrane/phagophore)が細胞質成分を取り囲み、最終的に隔離膜の端が閉じてオートファゴソーム(autophagosome)が形成される。リソソームと融合すると、オートファゴソームの内膜と細胞質成分は分解され、一重膜のオートリソソームとなる。これらの分解は原則として非選択的（バルク分解）であるが、選択的オートファジーも存在し、選択的基質としては可溶性タンパク質（[[wikipedia:SQSTM1|p62]]など）、[[ミトコンドリア]]（mitophagy）、[[ペルオキシソーム]]（pexophagy）、細胞内病原体（xenophagy）、凝集体（aggrephagy）、[[wikipedia:JA:リボソーム|リボソーム]]（ribophagy）などがある。 | マクロオートファジー(macroautophagy)は、細胞質成分（[[wikipedia:JA:細胞質基質|サイトゾル]]、細胞小器官、[[wikipedia:JA:偏性細胞内寄生体|細胞内病原体]]など）をオートファゴソーム(autophagosome)と呼ばれる二重膜で囲い込み、リソソームへ輸送する。この過程では、まず隔離膜(isolation membrane/phagophore)が細胞質成分を取り囲み、最終的に隔離膜の端が閉じてオートファゴソーム(autophagosome)が形成される。リソソームと融合すると、オートファゴソームの内膜と細胞質成分は分解され、一重膜のオートリソソームとなる。これらの分解は原則として非選択的（バルク分解）であるが、選択的オートファジーも存在し、選択的基質としては可溶性タンパク質（[[wikipedia:SQSTM1|p62]]など）、[[ミトコンドリア]]（mitophagy）、[[ペルオキシソーム]]（pexophagy）、細胞内病原体（xenophagy）、凝集体（aggrephagy）、[[wikipedia:JA:リボソーム|リボソーム]]（ribophagy）などがある。 | ||
シャペロン介在性オートファジー(chaperon-mediated autophagy)は、可溶性サイトゾルタンパク質がリソソーム膜を直接透過して内腔へ輸送される経路であり、哺乳類細胞で報告されている。この経路では、KFEQRモチーフを持つ基質タンパク質（[[wikipedia: | シャペロン介在性オートファジー(chaperon-mediated autophagy)は、可溶性サイトゾルタンパク質がリソソーム膜を直接透過して内腔へ輸送される経路であり、哺乳類細胞で報告されている。この経路では、KFEQRモチーフを持つ基質タンパク質（[[wikipedia:ja:グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ_(NADP%2B)|GAPDH]]など）が細胞質に局在する[[wikipedia:JA:シャペロン|シャペロン]]（[[熱ショック蛋白質|Hsc70]]など）によって特異的に認識され、LAMP-2A（[[wikipedia:LAMP2|LAMP-2]]の[[wikipedia:JA:選択的スプライシング|スプライシングバリアント]]の一つ）を介してリソソーム内腔へ輸送される。 | ||
ミクロオートファジー(microautophagy)は、リソソーム（酵母では液胞）の膜が内側に陥入して分離することで細胞質成分をリソソーム内腔へ輸送する経路である。酵母以外の生物種ではあまり報告されていないが、哺乳類細胞では後期エンドソームの[[エンドソーム|多胞体]]（multivesicular body）との類似点が指摘されている。 | ミクロオートファジー(microautophagy)は、リソソーム（酵母では液胞）の膜が内側に陥入して分離することで細胞質成分をリソソーム内腔へ輸送する経路である。酵母以外の生物種ではあまり報告されていないが、哺乳類細胞では後期エンドソームの[[エンドソーム|多胞体]]（multivesicular body）との類似点が指摘されている。 | ||
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==機能== | ==機能== | ||
リソソームの主な機能は、生体高分子の分解と再利用である。エンドサイトーシスの飲作用（ピノサイト―シス）による細胞外成分や細胞膜成分の分解は、[[wikipedia:JA:ターンオーバー (生物)|代謝回転]]、栄養供給などに重要である。[[ | リソソームの主な機能は、生体高分子の分解と再利用である。エンドサイトーシスの飲作用（ピノサイト―シス）による細胞外成分や細胞膜成分の分解は、[[wikipedia:JA:ターンオーバー (生物)|代謝回転]]、栄養供給などに重要である。[[上皮増殖因子]]（[[wikipedia:Epidermal growth factor|EGF]]）やその受容体（EGFR）などの分解は、[[シグナル伝達]]を遮断するうえで重要である。エンドサイトーシスの食作用（ファゴサイトーシス）による病原体、異物、[[アポトーシス]]細胞などの分解は、生体防御、[[wikipedia:JA:抗原提示|抗原提示]]、[[wikipedia:JA:自己免疫疾患|自己免疫疾患]]抑制などに重要である。マクロオートファジーによるサイトゾル成分や細胞小器官の分解は、細胞内の代謝回転、品質管理、飢餓時の栄養供給、抗原提示などに重要である。 | ||
リソソームは細胞内の分解装置としてだけでなく、他にも様々な機能を有している。リソソームの[[ | リソソームは細胞内の分解装置としてだけでなく、他にも様々な機能を有している。リソソームの[[エクソサイト―シス]]は、損傷した細胞膜の修復、[[細胞外マトリックス]]の分解などに関与する。またリソソーム膜の透過性亢進（lysosomal membrane permeabilization）と細胞死との関連も報告されている。 | ||
リソソームは細胞内の栄養状態（アミノ酸など）を感知する場としても重要である。mTORC1複合体は細胞内のアミノ酸濃度を感知して、細胞成長・代謝・タンパク質合成などの様々な細胞機能を制御する重要なシグナル因子であるが、その活性化はリソソーム膜上で起こる<ref name="ref8"><pubmed> 20381137 </pubmed></ref>。mTORC1複合体は低栄養条件下では不活性型として細胞質に存在するが、細胞内のアミノ酸濃度が上昇すると、リソソーム膜上の活性型[[wikipedia:RRAGA|Rag]]複合体（[[wikipedia:JA:グアノシン三リン酸|GTP]]型RagA/B、[[wikipedia:JA:グアノシン二リン酸|GDP型]]RagC/D）と結合することでリソソームへ移行し、活性化される。Rag複合体はRagulatorと呼ばれるリソソーム膜タンパク質を含む複合体（p14、MP1、p18）を介してリソソーム膜上に恒常的に局在している<ref name="ref8" />。 | |||
さらに細胞内のアミノ酸濃度を感知するセンサータンパク質の多くもリソソーム膜上に局在する。ロイシルtRNA合成酵素（[[wikipedia:leucyl-tRNA synthetase|leucyl-tRNA synthetase]]）は細胞内の[[wikipedia:JA:ロイシン|ロイシン]]濃度が上昇すると細胞質からリソソームへ移行し、Rag複合体を活性化する<ref name="ref9"><pubmed> 22424946 </pubmed></ref>。その際、ロイシルtRNA合成酵素はRag複合体と直接結合し、RagDの[[wikipedia:JA:低分子量GTPアーゼ| | さらに細胞内のアミノ酸濃度を感知するセンサータンパク質の多くもリソソーム膜上に局在する。ロイシルtRNA合成酵素（[[wikipedia:leucyl-tRNA synthetase|leucyl-tRNA synthetase]]）は細胞内の[[wikipedia:JA:ロイシン|ロイシン]]濃度が上昇すると細胞質からリソソームへ移行し、Rag複合体を活性化する<ref name="ref9"><pubmed> 22424946 </pubmed></ref>。その際、ロイシルtRNA合成酵素はRag複合体と直接結合し、RagDの[[wikipedia:JA:低分子量GTPアーゼ|GTPase活性化タンパク質]]（GAP）として機能することでRag複合体を活性型に変換し、mTORC1複合体をリソソームへ移行させる。ロイシルtRNA合成酵素は酵母でも保存されており、液胞膜上でのロイシン依存的なTOR活性化に必要である<ref name="ref10"><pubmed> 22500735 </pubmed></ref>。ロイシンセンサーとしては他にロイシンと直接結合するSestrin2の関与が報告されている<ref name="ref16"><pubmed> 26449471 </pubmed></ref>。一方、リソソーム内腔のアミノ酸が液胞型プロトンポンプの構造変化を介してRag複合体やmTOR複合体の活性を制御するという報告もある<ref name="ref11"><pubmed> 22053050 </pubmed></ref>。さらにアルギニンはリソソーム上のアミノ酸トランスポーターSLC38A9により感知される<ref name="ref17"><pubmed> 25567906 </pubmed></ref>。したがって、リソソーム自体が積極的に細胞機能を制御している可能性も示唆されている。 | ||
==リソソーム病== | ==リソソーム病== | ||
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| Ⅰ型( | | Ⅰ型([[wikipedia:ja:ハーラー症候群|ハーラー症候群]]、[[wikipedia:Hurler syndrome|Hurler/Scheie syndrome]]) | ||
| [[wikipedia:Iduronidase|α-Iduronidase]] | | [[wikipedia:Iduronidase|α-Iduronidase]] | ||
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| Ⅱ型( | | Ⅱ型([[wikipedia:ja:ハンター症候群|ハンター症候群]]、[[wikipedia:Hunter syndrome|Hunter syndrome]]) | ||
| [[wikipedia:Iduronate-2-sulfatase|Iduronate-2-sulfatase]] | | [[wikipedia:Iduronate-2-sulfatase|Iduronate-2-sulfatase]] | ||
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| ⅢA型( | | ⅢA型([[wikipedia:ja:サンフィリッポ症候群|サンフィリッポ症候群]]A型、[[wikipedia:Sanfilippo syndrome|Sanfilippo syndrome]] type A) | ||
| [[wikipedia:heparan N-sulfatase|Heparan N-sulfatase]] | | [[wikipedia:heparan N-sulfatase|Heparan N-sulfatase]] | ||
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| ⅢB型( | | ⅢB型(サンフィリッポ症候群B型、Sanfilippo syndrome type B) | ||
| [[wikipedia:N-acetyl-alpha-D-glucosaminidase|N-Acetyl-α-glucosaminidase]] | | [[wikipedia:N-acetyl-alpha-D-glucosaminidase|N-Acetyl-α-glucosaminidase]] | ||
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| ⅢC型( | | ⅢC型(サンフィリッポ症候群C型、Sanfilippo syndrome type C) | ||
| [[wikipedia:HGSNAT|Acetyl-CoA:α-glucosamide N-acetyltransferase]] | | [[wikipedia:HGSNAT|Acetyl-CoA:α-glucosamide N-acetyltransferase]] | ||
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| ⅢD型( | | ⅢD型(サンフィリッポ症候群D型、Sanfilippo syndrome type D) | ||
| [[wikipedia:N-acetylglucosamine-6-sulfatase|N-Acetylglucosamine-6-sulfatase]] | | [[wikipedia:N-acetylglucosamine-6-sulfatase|N-Acetylglucosamine-6-sulfatase]] | ||
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| ⅣA型( | | ⅣA型([[wikipedia:ja:モルキオ症候群|モルキオ症候群]]A型、[[wikipedia:Morquio syndrome|Morquio syndrome]] type A) | ||
| [[wikipedia:N-acetylgalactosamine-6-sulfatase|N-Acetylgalactosamine-6-sulphate-sulfatase]] | | [[wikipedia:N-acetylgalactosamine-6-sulfatase|N-Acetylgalactosamine-6-sulphate-sulfatase]] | ||
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| ⅣB型( | | ⅣB型(モルキオ症候群B型、Morquio syndrome type B) | ||
| [[wikipedia:β-Galactosidase|β-Galactosidase]] | | [[wikipedia:β-Galactosidase|β-Galactosidase]] | ||
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| Ⅵ型( | | Ⅵ型([[wikipedia:ja:マロトー・ラミー症候群|マロトー・ラミー症候群]]、[[wikipedia:Maroteaux–Lamy syndrome|Maroteaux-Lamy syndrome]]) | ||
| [[wikipedia:Arylsulfatase B|N-Acetylgalactosamine-4-sulphatase]] | | [[wikipedia:Arylsulfatase B|N-Acetylgalactosamine-4-sulphatase]] | ||
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| Ⅶ型( | | Ⅶ型([[wikipedia:ja:スライ病|スライ病]]、[[wikipedia:Sly syndrome|Sly disease]]) | ||
| [[wikipedia:β-Glucuronidase|β-Glucuronidase]] | | [[wikipedia:β-Glucuronidase|β-Glucuronidase]] | ||
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| アスパルチルグルコサミン尿症([[wikipedia:Aspartylglucosaminuria|Aspartylglucosaminuria]]) | | [[wikipedia:ja:アスパルチルグルコサミン尿症|アスパルチルグルコサミン尿症]]([[wikipedia:Aspartylglucosaminuria|Aspartylglucosaminuria]]) | ||
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| フコシドーシス([[wikipedia:Fucosidosis|Fucosidosis]]) | | [[wikipedia:ja:フコシドーシス|フコシドーシス]]([[wikipedia:Fucosidosis|Fucosidosis]]) | ||
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|[[wikipedia:Glucocerebrosidaseβ-Glucosidase]] | |[[wikipedia:Glucocerebrosidaseβ-Glucosidase]] | ||
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|[[wikipedia:Hexosaminidase|β-Hexosaminidase A]] | |[[wikipedia:Hexosaminidase|β-Hexosaminidase A]] | ||
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|[[wikipedia:Galactosylceramidase|Galactosylceramidase]] | |[[wikipedia:Galactosylceramidase|Galactosylceramidase]] | ||
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|異染性白質ジストロフィー([[wikipedia:Metachromatic leukodystrophy|Metachromatic leukodystrophy]]) | |[[wikipedia:ja:異染性白質ジストロフィー|異染性白質ジストロフィー]]([[wikipedia:Metachromatic leukodystrophy|Metachromatic leukodystrophy]]) | ||
|[[wikipedia:Arylsulfatase A|Arylsulphatase A]] | |[[wikipedia:Arylsulfatase A|Arylsulphatase A]] | ||
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|ファーバー病([[wikipedia:Farber disease|Farber disease]]) | |[[wikipedia:ja:ファーバー病|ファーバー病]]([[wikipedia:Farber disease|Farber disease]]) | ||
|[[wikipedia:ASAH1|Ceramidase]] | |[[wikipedia:ASAH1|Ceramidase]] | ||
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|乳児型(I型)神経セロイドリポフスチノーシス([[wikipedia:Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis|Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL)]]、[[wikipedia:Santavuori-Haltia disease|Santavuori-Haltia disease]]) | |[[wikipedia:ja:乳児型(I型)神経セロイドリポフスチノーシス|乳児型(I型)神経セロイドリポフスチノーシス]]([[wikipedia:Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis|Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL)]]、[[wikipedia:Santavuori-Haltia disease|Santavuori-Haltia disease]]) | ||
|[[wikipedia:PPT1|Palmitoyl-protein thioesterase 1]] | |[[wikipedia:PPT1|Palmitoyl-protein thioesterase 1]] | ||
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|幼児型(II型)神経セロイドリポフスチノーシス([[wikipedia:Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis|Late Infantile NCL]]、[[wikipedia:Jansky-Bielschowsky disease|Jansky-Bielschowsky disease]]) | |[[wikipedia:ja:幼児型(II型)神経セロイドリポフスチノーシス|幼児型(II型)神経セロイドリポフスチノーシス]]([[wikipedia:Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis|Late Infantile NCL]]、[[wikipedia:Jansky-Bielschowsky disease|Jansky-Bielschowsky disease]]) | ||
|[[wikipedia:Tripeptidyl peptidase I|Tripeptidyl peptidase 1]] | |[[wikipedia:Tripeptidyl peptidase I|Tripeptidyl peptidase 1]] | ||
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|若年型(III型)神経セロイドリポフスチノーシス([[wikipedia:Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis|Juvenile NCL]]、[[wikipedia:Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten disease|Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten disease]]) | |[[wikipedia:ja:若年型(III型)神経セロイドリポフスチノーシス|若年型(III型)神経セロイドリポフスチノーシス]]([[wikipedia:Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis|Juvenile NCL]]、[[wikipedia:Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten disease|Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten disease]]) | ||
|[[wikipedia:CLN3|CLN3]] | |[[wikipedia:CLN3|CLN3]] | ||
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|成人型(IV型)神経セロイドリポフスチノーシス([[wikipedia:Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis|Adult NCL]]、[[wikipedia:Kufs disease|Kufs disease]]、[[wikipedia:Parry's disase|Parry's disase]]) | |[[wikipedia:ja:成人型(IV型)神経セロイドリポフスチノーシス|成人型(IV型)神経セロイドリポフスチノーシス]]([[wikipedia:Infantile neuronal ceroid lipofuscinosis|Adult NCL]]、[[wikipedia:Kufs disease|Kufs disease]]、[[wikipedia:Parry's disase|Parry's disase]]) | ||
|[[wikipedia:CLN6|CLN6]]、[[wikipedia:DNAJC5|HSP40]] | |[[wikipedia:CLN6|CLN6]]、[[wikipedia:DNAJC5|HSP40]] | ||
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|コレステロールエステル蓄積症([[wikipedia:Cholesteryl ester storage disease|Cholesterol ester storage disease]]、[[wikipedia:Wolman disease|Wolman disease]]) | |[[wikipedia:JA:コレステロールエステル蓄積症|コレステロールエステル蓄積症]]([[wikipedia:Cholesteryl ester storage disease|Cholesterol ester storage disease]]、[[wikipedia:Wolman disease|Wolman disease]]) | ||
|[[wikipedia:Lysosomal lipase acid|Lysosomal acidic lipase]] | |[[wikipedia:Lysosomal lipase acid|Lysosomal acidic lipase]] | ||
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|濃化異骨症([[wikipedia:Pycnodysostosis|Pycnodysostosis]]) | |[[wikipedia:ja:濃化異骨症|濃化異骨症]]([[wikipedia:Pycnodysostosis|Pycnodysostosis]]) | ||
| | |Cathepsin K | ||
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|マルチプルスルファターゼ欠損症([[wikipedia:Multiple sulphatase deficiency|Multiple sulphatase deficiency]]) | |[[wikipedia:ja:マルチプルスルファターゼ欠損症|マルチプルスルファターゼ欠損症]]([[wikipedia:Multiple sulphatase deficiency|Multiple sulphatase deficiency]]) | ||
|[[wikipedia:SUMF1|Sulfatase-modifying factor 1]] | |[[wikipedia:SUMF1|Sulfatase-modifying factor 1]] | ||
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|ムコ脂質症Ⅱ型(I細胞症、[[wikipedia:Mucolipidosis|Mucolipidosis]] type 2、[[wikipedia:I-cell disease|I-cell disease]]) | |[[wikipedia:ja:ムコ脂質症Ⅱ型|ムコ脂質症Ⅱ型]](I細胞症、[[wikipedia:Mucolipidosis|Mucolipidosis]] type 2、[[wikipedia:I-cell disease|I-cell disease]]) | ||
|[[wikipedia:N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase|GlcNAc-1-phosphotransferase]] | |[[wikipedia:N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase|GlcNAc-1-phosphotransferase]] | ||
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|ムコ脂質症Ⅲ型([[wikipedia:Mucolipidosis|Mucolipidosis]] type 3、[[wikipedia:Pseudo-Hurler polydystrophy|Pseudo-Hurler polydystrophy]]) | |[[wikipedia:ja:ムコ脂質症Ⅲ型|ムコ脂質症ⅡI型]]([[wikipedia:Mucolipidosis|Mucolipidosis]] type 3、[[wikipedia:Pseudo-Hurler polydystrophy|Pseudo-Hurler polydystrophy]]) | ||
|[[wikipedia:N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase|GlcNAc-1-phosphotransferase]] | |[[wikipedia:N-acetylglucosamine-1-phosphate transferase|GlcNAc-1-phosphotransferase]] | ||
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|ムコ脂質症Ⅳ型([[wikipedia:Mucolipidosis|Mucolipidosis]] type 4) | |[[wikipedia:ja:ムコ脂質症Ⅳ型|ムコ脂質症IV型]]([[wikipedia:Mucolipidosis|Mucolipidosis]] type 4) | ||
|[[wikipedia:MCOLN1|Mucolipin 1]] | |[[wikipedia:MCOLN1|Mucolipin 1]] | ||
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|[[wikipedia:CTNS (gene)|Cystinosin]] | |[[wikipedia:CTNS (gene)|Cystinosin]] | ||
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|遊離シアル酸蓄積症([[wikipedia:Salla disease|Sialic acid storage disorder]]、[[wikipedia:Salla disease|Salla disease]]) | |[[wikipedia:ja:遊離シアル酸蓄積症|遊離シアル酸蓄積症]]([[wikipedia:Salla disease|Sialic acid storage disorder]]、[[wikipedia:Salla disease|Salla disease]]) | ||
|[[wikipedia:SLC17A5|Sialin]] | |[[wikipedia:SLC17A5|Sialin]] | ||
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|ニーマン・ピック病C型([[wikipedia:Niemann-Pick disease, type C|Niemann-Pick disease type C]]) | |[[wikipedia:ja:ニーマン・ピック病C型|ニーマン・ピック病C型]]([[wikipedia:Niemann-Pick disease, type C|Niemann-Pick disease type C]]) | ||
|[[wikipedia:NPC1|NPC1]] or [[wikipedia:NPC2|NPC2]] | |[[wikipedia:NPC1|NPC1]] or [[wikipedia:NPC2|NPC2]] | ||
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| rowspan="1" | '''その他の膜タンパク質の障害''' | | rowspan="1" | '''その他の膜タンパク質の障害''' | ||
|ダノン病(糖原病ⅡB型、[[wikipedia:Danon disease|Danon disease]]、[[wikipedia:Glycogen storage disease|Glycogen storage disease]] type IIB) | |[[wikipedia:ja:ダノン病|ダノン病]](糖原病ⅡB型、[[wikipedia:Danon disease|Danon disease]]、[[wikipedia:Glycogen storage disease|Glycogen storage disease]] type IIB) | ||
|[[wikipedia:LAMP2|LAMP-2]] | |[[wikipedia:LAMP2|LAMP-2]] | ||
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| rowspan="2" | '''小胞輸送の障害''' | | rowspan="2" | '''小胞輸送の障害''' | ||
|ヘルマンスキー・パドラック症候群([[wikipedia:Hermansky–Pudlak syndrome|Hermansky-Pudlak syndrome]]) | |[[wikipedia:ja:ヘルマンスキー・パドラック症候群|ヘルマンスキー・パドラック症候群]]([[wikipedia:Hermansky–Pudlak syndrome|Hermansky-Pudlak syndrome]]) | ||
|[[wikipedia:AP3B1|AP3B1]](HPS2), [[wikipedia:Dysbindin|DTNBP1]](HSP7), [[wikipedia:HPS1|HPS1]], [[wikipedia:HPS3|HPS3]],[[wikipedia:HPS4|HPS4]], [[wikipedia:HPS5|HPS5]], [[wikipedia:HPS6|HPS6]], [[wikipedia:HPS7|HPS7]] | |[[wikipedia:AP3B1|AP3B1]](HPS2), [[wikipedia:Dysbindin|DTNBP1]](HSP7), [[wikipedia:HPS1|HPS1]], [[wikipedia:HPS3|HPS3]],[[wikipedia:HPS4|HPS4]], [[wikipedia:HPS5|HPS5]], [[wikipedia:HPS6|HPS6]], [[wikipedia:HPS7|HPS7]] | ||
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|チェディアック・東症候群([[wikipedia:Chédiak–Higashi syndrome|Chédiak-Higashi syndrome]]) | |[[wikipedia:ja:チェディアック・東症候群|チェディアック・東症候群]]([[wikipedia:Chédiak–Higashi syndrome|Chédiak-Higashi syndrome]]) | ||
|[[wikipedia:LYST|Lysosomal trafficking regulator]] | |[[wikipedia:LYST|Lysosomal trafficking regulator]] | ||
|} | |} | ||
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==リソソーム関連オルガネラ== | ==リソソーム関連オルガネラ== | ||
リソソーム関連オルガネラ（lysosome-related organelle）は、リソソームの性質の一部を保持しながらも、細胞特異的に特殊な機能を担うようになったオルガネラである<ref name="ref14"><pubmed> 10877819 </pubmed></ref> | リソソーム関連オルガネラ（lysosome-related organelle）は、リソソームの性質の一部を保持しながらも、細胞特異的に特殊な機能を担うようになったオルガネラである<ref name="ref14"><pubmed> 10877819 </pubmed></ref>。リソソーム関連オルガネラの機能は主に[[wikipedia:ja:生理活性|生理活性]]物質の貯蓄、活性化、分泌である。[[制御性分泌]](regulated secretion)を担うリソソーム関連オルガネラは[[wikipedia:JA:分泌型リソソーム|分泌型リソソーム]]（secretory lysosome）とも呼ばれる。[[wikipedia:ja:チェディアック・東症候群|チェディアック・東症候群]]（[[wikipedia:Chédiak–Higashi syndrome|Chédiak-Higashi syndrome]]）や[[wikipedia:ja:ヘルマンスキー・パドラック症候群|ヘルマンスキー・パドラック症候群]]（[[wikipedia:Hermansky–Pudlak syndrome|Hermansky-Pudlak syndrome]]）などの疾患では、リソソームだけでなくリソソーム関連オルガネラの一部も機能障害を来たすことが報告されている<ref name="ref14" />。以下、代表的なリソソーム関連オルガネラの例を挙げる。 | ||
===メラノソーム=== | ===メラノソーム=== | ||
[[wikipedia:JA:メラノソーム|メラノソーム]](melanosome)は[[wikipedia:JA:メラニン細胞|メラノサイト]]、[[wikipedia:JA:虹彩|虹彩]]色素上皮細胞、[[wikipedia:JA:網膜|網膜]]色素上皮細胞に存在する。内腔はpH5前後に酸性化されており、加水分解酵素やLAMP-1/2などを有する<ref name="ref14" />。メラノソームには[[wikipedia:JA:メラニン|メラニン]] | [[wikipedia:JA:メラノソーム|メラノソーム]](melanosome)は[[wikipedia:JA:メラニン細胞|メラノサイト]]、[[wikipedia:JA:虹彩|虹彩]]色素上皮細胞、[[wikipedia:JA:網膜|網膜]]色素上皮細胞に存在する。内腔はpH5前後に酸性化されており、加水分解酵素やLAMP-1/2などを有する<ref name="ref14" />。メラノソームには[[wikipedia:JA:メラニン|メラニン]]色素が蓄積されており、エクソサイト―シスによって細胞外に放出される。放出された色素は皮膚では[[wikipedia:JA:ケラチノサイト|ケラチノサイト]]に取り込まれる。 | ||
===溶菌性顆粒=== | ===溶菌性顆粒=== | ||
溶菌性顆粒（lytic granule）は[[wikipedia:JA:細胞傷害性T細胞|細胞傷害性T細胞]]、[[wikipedia:JA:ナチュラルキラー細胞|NK細胞]]に存在する。内腔はpH5.1-5.4に酸性化されており、加水分解酵素やLAMP-1/ | 溶菌性顆粒（lytic granule）は[[wikipedia:JA:細胞傷害性T細胞|細胞傷害性T細胞]]、[[wikipedia:JA:ナチュラルキラー細胞|NK細胞]]に存在する。内腔はpH5.1-5.4に酸性化されており、加水分解酵素やLAMP-1/2などを有する。溶菌性顆粒は[[wikipedia:JA:パーフォリン|パーフォリン]]や[[wikipedia:JA:グランザイム|グランザイム]]などを含んでおり、標的細胞（ウイルス感染細胞や腫瘍細胞など）に放出することでそれらを破壊する。溶菌性顆粒に含まれるカテプシンCは、グランザイム前駆体のプロセッシングと活性化に必要である。 | ||
===血小板密顆粒=== | ===血小板密顆粒=== | ||
血小板密顆粒（platelet-dense granule、delta granule）は[[wikipedia:JA:血小板|血小板]]、[[wikipedia:JA:巨核球|巨核球]]に存在する。内腔はpH6前後に酸性化されており、LAMP-2などを有する。血小板密顆粒は[[ | 血小板密顆粒（platelet-dense granule、delta granule）は[[wikipedia:JA:血小板|血小板]]、[[wikipedia:JA:巨核球|巨核球]]に存在する。内腔はpH6前後に酸性化されており、LAMP-2などを有する。血小板密顆粒は[[カルシウム]]、[[セロトニン]]、[[wikipedia:JA:アデノシン二リン酸|ADP]]、[[wikipedia:JA:アデノシン三リン酸|ATP]]、[[wikipedia:JA:二リン酸|ピロリン酸]]などを含んでおり、それらの分泌は[[wikipedia:JA:血液凝固|血液凝固反応]]に重要である。 | ||
===MHCクラスIIコンパートメント=== | ===MHCクラスIIコンパートメント=== | ||
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===好塩基球顆粒=== | ===好塩基球顆粒=== | ||
好塩基球顆粒（basophil granule）は[[wikipedia:JA:好塩基球|好塩基球]]に存在し、加水分解酵素、LAMP-1/2などを有する。好塩基球顆粒には[[ | 好塩基球顆粒（basophil granule）は[[wikipedia:JA:好塩基球|好塩基球]]に存在し、加水分解酵素、LAMP-1/2などを有する。好塩基球顆粒には[[ヒスタミン]]、[[セロトニン]]などが存在し、それらは[[wikipedia:JA:免疫グロブリンE|免疫グロブリンE]]の細胞膜への結合に伴って細胞外へ分泌され、[[wikipedia:JA:免疫|免疫]]応答を惹起する。 | ||
===ラメラ体=== | ===ラメラ体=== | ||
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===リソソーム親和性アミン=== | ===リソソーム親和性アミン=== | ||
ド・デューブはリソソームに選択的に取り込まれ薬効を発揮する薬剤のコンセプトを1974年に考案し、その性質を[[wikipedia:lysosomotropism|lysosomotropism]]、その性質を持つ薬剤をlysosomotropic agentと名付けた<ref name="ref15"><pubmed> 4606365 </pubmed></ref>。これらの薬剤の多くはリソソーム（酸性コンパートメント）内に到達するとプロトン化され電荷を帯びるため、膜透過性が低下し、リソソーム内に蓄積する。リソソーム内の薬剤濃度は細胞外の約100-1000倍に達するため、しばしば浸透圧膨張によってリソソームの空胞化(vacuolation)を引き起こす。[[wikipedia:JA:塩化アンモニウム|塩化アンモニウム]]（ammonium chloride、NH4Cl）、[[wikipedia:JA:クロロキン|クロロキン]]（chloroquine）、[[wikipedia:JA:メチルアミン|メチルアミン]]（methylamine、CH3NH2）などの弱塩基[[wikipedia:JA:アミン|アミン]]は、リソソームのpHを上昇させ、リソソーム機能を抑制する。 | |||
===液胞型プロトンポンプ阻害剤=== | ===液胞型プロトンポンプ阻害剤=== | ||
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===プロテアーゼ阻害剤=== | ===プロテアーゼ阻害剤=== | ||
システインプロテアーゼ阻害剤としては[[wikipedia:E-64|E64d]]（不可逆的阻害）、[[wikipedia:Pepstatin|pepstatin A]]（可逆的阻害）などがある。システイン・セリン・スレオニンプロテアーゼ阻害剤としては[[wikipedia:Leupeptin|leupeptin]]（可逆的阻害）などがある。 | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||