「上衣細胞」の版間の差分

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[[Image:Fig1-ependyma.jpg|thumb|300px|'''図1. 脳室構造と上衣細胞'''<br>(A) 齧歯類の脳室構造。(B, C)  マウス側脳室外壁の走査電子顕微鏡写真。脳室面は多くの可動性繊毛を持つ上衣細胞で覆われている (B)。上衣細胞繊毛は協調的に運動する (C) （(B) 文献<ref name=ref44 />より改変。(C) 文献<ref name=ref27 />より改変）。(D) 側脳室外壁に隣接する脳室下帯。側脳室に面した上衣細胞の隙間からアストロサイトの形態を持つ神経幹細胞が一次繊毛を伸長している。神経幹細胞は一過性増殖細胞を経て、新生ニューロンを産生する。]]
[[Image:Fig1-ependyma.jpg|thumb|300px|'''図1. 脳室構造と上衣細胞'''<br>(A) 齧歯類の脳室構造。(B, C)  マウス側脳室外壁の走査電子顕微鏡写真。脳室面は多くの可動性繊毛を持つ上衣細胞で覆われている (B)。上衣細胞繊毛は協調的に運動する (C) （(B) 文献<ref name=ref44 />より改変。(C) 文献<ref name=ref27 />より改変）。(D) 側脳室外壁に隣接する脳室下帯。側脳室に面した上衣細胞の隙間からアストロサイトの形態を持つ神経幹細胞が一次繊毛を伸長している。神経幹細胞は一過性増殖細胞を経て、新生ニューロンを産生する。]]


== 上衣細胞の発生 ==
==発生 ==


[[Image:Fig2-ependyma.jpg|thumb|300px|'''図2. 上衣細胞の発生過程'''<br>(A) 放射状グリア。脳室面に1本の一次繊毛を伸長する。(B) 中間細胞。放射状グリアと上衣細胞の特徴を併せ持つ。基底小体の前駆体であるDeuterosomeを数多く持つ。(C) 発達中の上衣細胞。基底小体が細胞膜へと結合し、繊毛の伸長が始まる。極性の形成は見られず、基底仮足の方向は揃っていない。(D) 成熟した上衣細胞。可動性繊毛及び基底小体が細胞の前側へと偏り、極性を形成する。(E) 上衣細胞の2種類の極性。基底小体が細胞の前方へ偏る ”Translational polarity” と、繊毛の向きが一方向へと揃う “Rotationla polarity” は別々のメカニズムで制御される（文献<ref name=ref4 />改変）。]]  
[[Image:Fig2-ependyma.jpg|thumb|300px|'''図2. 上衣細胞の発生過程'''<br>(A) 放射状グリア。脳室面に1本の一次繊毛を伸長する。(B) 中間細胞。放射状グリアと上衣細胞の特徴を併せ持つ。基底小体の前駆体であるDeuterosomeを数多く持つ。(C) 発達中の上衣細胞。基底小体が細胞膜へと結合し、繊毛の伸長が始まる。極性の形成は見られず、基底仮足の方向は揃っていない。(D) 成熟した上衣細胞。可動性繊毛及び基底小体が細胞の前側へと偏り、極性を形成する。(E) 上衣細胞の2種類の極性。基底小体が細胞の前方へ偏る ”Translational polarity” と、繊毛の向きが一方向へと揃う “Rotationla polarity” は別々のメカニズムで制御される（文献<ref name=ref4 />改変）。]]  
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　発生期を通じて、ニューロンを含む脳の様々な細胞は、脳室に面した[[神経幹細胞]]から産生されており、上衣細胞も同様にこの胎生期神経幹細胞（[[放射状グリア]]）から産生される。胎生期に脳室面を構成する細胞は、発生が進行するにつれて[[神経上皮細胞]]から放射状グリアへと変化し、生後に上衣細胞及び[[アストロサイト]]（神経幹細胞）へと分化する。[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]では生後2-3日より脳室壁に上衣細胞が発生し、生後10日から運動性繊毛を持つ上衣細胞で覆われ始める。生後に観察される放射状グリアから上衣細胞への分化は、多数の運動性繊毛の形成から細胞内及び細胞間での平面[[wikipedia:ja:細胞極性|細胞極性]]形成というダイナミックな過程を経る（図2）。  
　発生期を通じて、ニューロンを含む脳の様々な細胞は、脳室に面した[[神経幹細胞]]から産生されており、上衣細胞も同様にこの胎生期神経幹細胞（[[放射状グリア]]）から産生される。胎生期に脳室面を構成する細胞は、発生が進行するにつれて[[神経上皮細胞]]から放射状グリアへと変化し、生後に上衣細胞及び[[アストロサイト]]（神経幹細胞）へと分化する。[[wikipedia:ja:マウス|マウス]]では生後2-3日より脳室壁に上衣細胞が発生し、生後10日から運動性繊毛を持つ上衣細胞で覆われ始める。生後に観察される放射状グリアから上衣細胞への分化は、多数の運動性繊毛の形成から細胞内及び細胞間での平面[[wikipedia:ja:細胞極性|細胞極性]]形成というダイナミックな過程を経る（図2）。  


=== 上衣細胞の発生過程 ===
===発生過程 ===


　脳室及び脊髄中心管を覆う上衣細胞は同時に発生するのではなく、脳室内は尾側-吻側方向に、中心管内は、吻側-尾側方向に発生が進行する<ref><pubmed> 6741688</pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 9550133</pubmed></ref>。マウスにおいては、第3脳室の上衣細胞は胎生11-13日<ref name="ref7"><pubmed> 5659133</pubmed></ref>、側脳室の上衣細胞は胎生14-16日<ref name=ref8><pubmed> 15634762</pubmed></ref>の間に最終分裂を行う。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]][[脊髄]]における上衣細胞は、胎生18日と生後8-15日に最終[[細胞分裂|分裂]]のピークが見られる<ref><pubmed> 20079525</pubmed></ref><ref><pubmed> 7275786</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]では、正確な時期は不明であるが、妊娠25週から神経管に沿って上衣細胞が出現する<ref><pubmed> 1371311</pubmed></ref>。上衣細胞の発生開始の時期は領域によって異なるが、げっ歯類においてはどの領域でも最終分裂から繊毛の出現までは1週間程度の時間がかかる。上衣細胞の前駆細胞にあたる放射状グリアは、脳室に面した頂端表面から1本の一次繊毛を伸ばしており、上衣細胞へと分化する際には一次繊毛が存在した頂端表面内の領域に運動性繊毛が形成される<ref name="ref12"><pubmed> 20164345</pubmed></ref>。その後、細胞質に、[[基底小体前駆体]]（[[deuterosome]]）と呼ばれる繊毛の[[基底小体]]の形成中心としてはたらく球状の構造体が多数出現する<ref><pubmed> 5111878</pubmed></ref>。未熟な基底小体がdeuterosomeから脳室側の細胞膜へと移動して結合した後、繊毛の伸長が始まる。繊毛の伸長と共に繊毛運動が始まるが、これと同時にdeuterosomeが消失し、基底小体は脳脊髄液流の方向に配向する。上衣細胞内での繊毛運動の配向が揃い、基底小体及び繊毛が細胞前方へと移動した後、上衣細胞間における協調した繊毛運動が観察される<ref name="ref14"><pubmed> 20305650</pubmed></ref>（図2）。
　脳室及び脊髄中心管を覆う上衣細胞は同時に発生するのではなく、脳室内は尾側-吻側方向に、中心管内は、吻側-尾側方向に発生が進行する<ref><pubmed> 6741688</pubmed></ref><ref name="ref6"><pubmed> 9550133</pubmed></ref>。マウスにおいては、第3脳室の上衣細胞は胎生11-13日<ref name="ref7"><pubmed> 5659133</pubmed></ref>、側脳室の上衣細胞は胎生14-16日<ref name=ref8><pubmed> 15634762</pubmed></ref>の間に最終分裂を行う。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]][[脊髄]]における上衣細胞は、胎生18日と生後8-15日に最終[[細胞分裂|分裂]]のピークが見られる<ref><pubmed> 20079525</pubmed></ref><ref><pubmed> 7275786</pubmed></ref>。[[wikipedia:ja:ヒト|ヒト]]では、正確な時期は不明であるが、妊娠25週から神経管に沿って上衣細胞が出現する<ref><pubmed> 1371311</pubmed></ref>。上衣細胞の発生開始の時期は領域によって異なるが、げっ歯類においてはどの領域でも最終分裂から繊毛の出現までは1週間程度の時間がかかる。上衣細胞の前駆細胞にあたる放射状グリアは、脳室に面した頂端表面から1本の一次繊毛を伸ばしており、上衣細胞へと分化する際には一次繊毛が存在した頂端表面内の領域に運動性繊毛が形成される<ref name="ref12"><pubmed> 20164345</pubmed></ref>。その後、細胞質に、[[基底小体前駆体]]（[[deuterosome]]）と呼ばれる繊毛の[[基底小体]]の形成中心としてはたらく球状の構造体が多数出現する<ref><pubmed> 5111878</pubmed></ref>。未熟な基底小体がdeuterosomeから脳室側の細胞膜へと移動して結合した後、繊毛の伸長が始まる。繊毛の伸長と共に繊毛運動が始まるが、これと同時にdeuterosomeが消失し、基底小体は脳脊髄液流の方向に配向する。上衣細胞内での繊毛運動の配向が揃い、基底小体及び繊毛が細胞前方へと移動した後、上衣細胞間における協調した繊毛運動が観察される<ref name="ref14"><pubmed> 20305650</pubmed></ref>（図2）。
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　放射状グリアは、上記のように上衣細胞に分化する細胞群に加えて、アストロサイトに分化する細胞群も存在する。特に、脳室下帯では、脳室面に一次繊毛を伸長するアストロサイトが成体神経幹細胞としてはたらく<ref><pubmed> 19153578</pubmed></ref>（図1D）。成体脳側脳室の脳室壁では、神経幹細胞の周囲を上衣細胞が風車状に取り囲んでいる様子とそのような構造の形成機構が近年報告された<ref name="ref16"><pubmed> 22862947</pubmed></ref><ref name="ref17"><pubmed> 18786414</pubmed></ref>。このユニークな形態学的特徴の意味は現在のところ不明であるが、放射状グリアから上衣細胞及び神経幹細胞への分化メカニズムを把握する上で、この構造の詳細を理解することが重要と考えられている。  
　放射状グリアは、上記のように上衣細胞に分化する細胞群に加えて、アストロサイトに分化する細胞群も存在する。特に、脳室下帯では、脳室面に一次繊毛を伸長するアストロサイトが成体神経幹細胞としてはたらく<ref><pubmed> 19153578</pubmed></ref>（図1D）。成体脳側脳室の脳室壁では、神経幹細胞の周囲を上衣細胞が風車状に取り囲んでいる様子とそのような構造の形成機構が近年報告された<ref name="ref16"><pubmed> 22862947</pubmed></ref><ref name="ref17"><pubmed> 18786414</pubmed></ref>。このユニークな形態学的特徴の意味は現在のところ不明であるが、放射状グリアから上衣細胞及び神経幹細胞への分化メカニズムを把握する上で、この構造の詳細を理解することが重要と考えられている。  


=== 上衣細胞発生の分子機構 ===
===分子機構 ===


　上衣細胞の発生において、[[FoxJ1]]及びそれに関連する[[転写因子]]群が上衣細胞の分化過程に関与することが示されている。FoxJ1は[[forkhead (Fox) DNA結合ドメイン]]を持つ転写因子の1つで、運動性繊毛を持つ細胞に特異的に発現している。FoxJ1欠損マウスでは、繊毛運動に関与する[[モータータンパク質]]である[[dynein]]及び[[kinesin]]が減少するため、基底小体の細胞膜への移動及び繊毛形成ができない<ref><pubmed> 10873152</pubmed></ref><ref><pubmed> 19906869</pubmed></ref><ref><pubmed> 19011629</pubmed></ref><ref><pubmed> 19011630</pubmed></ref>。また、FoxJ1は[[E-cadherin]]や[[N-cadherin]]に結合する[[アダプタータンパク質]][[ankyrin G]] ([[Ank3]]) の発現を制御しており、Ank3変異マウスでは発達途中の上衣細胞同士の細胞膜結合や接着結合が減少して、正常に分化できないことが報告されている<ref><pubmed> 21745638</pubmed></ref>。さらに、FoxJ1[[プロモーター]]結合因子の1つである[[regulatory factor X-3]] ([[RFX3]]) は、dynein遺伝子のプロモーター配列にも結合し、発達中の上衣細胞における繊毛の伸長や繊毛運動の頻度に影響を及ぼすことが示唆されている<ref><pubmed> 19671664</pubmed></ref>。
　上衣細胞の発生において、[[FoxJ1]]及びそれに関連する[[転写因子]]群が上衣細胞の分化過程に関与することが示されている。FoxJ1は[[forkhead (Fox) DNA結合ドメイン]]を持つ転写因子の1つで、運動性繊毛を持つ細胞に特異的に発現している。FoxJ1欠損マウスでは、繊毛運動に関与する[[モータータンパク質]]である[[dynein]]及び[[kinesin]]が減少するため、基底小体の細胞膜への移動及び繊毛形成ができない<ref><pubmed> 10873152</pubmed></ref><ref><pubmed> 19906869</pubmed></ref><ref><pubmed> 19011629</pubmed></ref><ref><pubmed> 19011630</pubmed></ref>。また、FoxJ1は[[E-cadherin]]や[[N-cadherin]]に結合する[[アダプタータンパク質]][[ankyrin G]] ([[Ank3]]) の発現を制御しており、Ank3変異マウスでは発達途中の上衣細胞同士の細胞膜結合や接着結合が減少して、正常に分化できないことが報告されている<ref><pubmed> 21745638</pubmed></ref>。さらに、FoxJ1[[プロモーター]]結合因子の1つである[[regulatory factor X-3]] ([[RFX3]]) は、dynein遺伝子のプロモーター配列にも結合し、発達中の上衣細胞における繊毛の伸長や繊毛運動の頻度に影響を及ぼすことが示唆されている<ref><pubmed> 19671664</pubmed></ref>。
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　放射状グリアから上衣細胞への分化が正常に進行しないと、上衣細胞腫を生じる可能性がある。上衣細胞腫は中枢神経系腫瘍の10%を占める腫瘍であり、典型的な上衣細胞の微細構造や免疫組織化学的特徴を示す<ref><pubmed> 9812425</pubmed></ref>。腫瘍化の原因として、放射状グリアの分裂面の配向性や接着結合、[[Notch]]シグナル制御の異常が示唆されている<ref><pubmed> 17179988</pubmed></ref>。  
　放射状グリアから上衣細胞への分化が正常に進行しないと、上衣細胞腫を生じる可能性がある。上衣細胞腫は中枢神経系腫瘍の10%を占める腫瘍であり、典型的な上衣細胞の微細構造や免疫組織化学的特徴を示す<ref><pubmed> 9812425</pubmed></ref>。腫瘍化の原因として、放射状グリアの分裂面の配向性や接着結合、[[Notch]]シグナル制御の異常が示唆されている<ref><pubmed> 17179988</pubmed></ref>。  


=== 上衣細胞成熟の分子機構 ===
===成熟の分子機構 ===


　上衣細胞が正常に発達し機能するためには、細胞間での協調した繊毛運動が必要不可欠である。上衣細胞が成熟するにつれて、1本1本の繊毛が伸長し運動を始め、脳脊髄液流を生み出す。生み出された液流が基底小体の向きを同じ方向へと配向させ、協調した繊毛運動となる。この過程は平面細胞極性（Planar Cell Polarity; PCP）の形成と呼ばれ、2種類の極性が提唱されている<ref><pubmed> 22101065</pubmed></ref>（図2E）。
　上衣細胞が正常に発達し機能するためには、細胞間での協調した繊毛運動が必要不可欠である。上衣細胞が成熟するにつれて、1本1本の繊毛が伸長し運動を始め、脳脊髄液流を生み出す。生み出された液流が基底小体の向きを同じ方向へと配向させ、協調した繊毛運動となる。この過程は平面細胞極性（Planar Cell Polarity; PCP）の形成と呼ばれ、2種類の極性が提唱されている<ref><pubmed> 22101065</pubmed></ref>（図2E）。
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　もう1つは“Translational Polarity”であり、基底小体及び繊毛の細胞内前方への移動を示す。上衣細胞の前駆細胞である放射状グリアは1本の一次繊毛を有しており、細胞内前方に位置している。一次繊毛を欠失する変異体では、上衣細胞のTranslational Polarityが障害されることから、放射状グリアの極性が上衣細胞に分化しても引き継がれていることが示唆されている<ref name="ref12" />。[[non-muscle myosin II]] は上衣細胞に発現しており、その機能阻害によってRotational Polarityを阻害することなくTranslational Polarityのみが阻害される<ref name="ref27" />。このことから、上衣細胞の成熟に関与する2つの極性形成はそれぞれ独自のメカニズムで制御されていると考えられている。
　もう1つは“Translational Polarity”であり、基底小体及び繊毛の細胞内前方への移動を示す。上衣細胞の前駆細胞である放射状グリアは1本の一次繊毛を有しており、細胞内前方に位置している。一次繊毛を欠失する変異体では、上衣細胞のTranslational Polarityが障害されることから、放射状グリアの極性が上衣細胞に分化しても引き継がれていることが示唆されている<ref name="ref12" />。[[non-muscle myosin II]] は上衣細胞に発現しており、その機能阻害によってRotational Polarityを阻害することなくTranslational Polarityのみが阻害される<ref name="ref27" />。このことから、上衣細胞の成熟に関与する2つの極性形成はそれぞれ独自のメカニズムで制御されていると考えられている。


== 上衣細胞の種類と形態 ==
==種類と形態 ==


　上衣細胞は形態学的に大きく2種類に分類される。1つは繊毛を持つ立方形の形態をした上衣細胞 (Ependymal cells)であり、繊毛の本数により、多数の繊毛を持つ[[E1細胞]]及び2本の繊毛を持つ[[E2細胞]]の2種類に分類される<ref name="ref17" />。
　上衣細胞は形態学的に大きく2種類に分類される。1つは繊毛を持つ立方形の形態をした上衣細胞 (Ependymal cells)であり、繊毛の本数により、多数の繊毛を持つ[[E1細胞]]及び2本の繊毛を持つ[[E2細胞]]の2種類に分類される<ref name="ref17" />。
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　脊髄中心管は3種類の上衣細胞（放射状、立方状、伸長上衣状）で覆われており、全てのサブタイプは1-3本の9+2型繊毛を有している<ref name="ref30" /><ref name="ref31" />。放射状上衣細胞は中心管の背側極及び腹側極に局在し、基底面から長い突起を伸ばしている。多数の立方状及び伸長上衣状上衣細胞は中心管の全周に存在している。脊髄中心管上衣細胞の中で最も数が多いのは2本の繊毛を持つタイプで、免疫組織化学的には、CD24、FoxJ1、[[CD133]]、S100β、Sox2、vimentin陽性である。この細胞は、形態学的には脳室壁に存在しているE2細胞と似ているが、E2細胞と比較して、電子密度の高い暗い細胞質を持つ点や基底小体近傍の高電子密度領域が小さい点が異なっている。
　脊髄中心管は3種類の上衣細胞（放射状、立方状、伸長上衣状）で覆われており、全てのサブタイプは1-3本の9+2型繊毛を有している<ref name="ref30" /><ref name="ref31" />。放射状上衣細胞は中心管の背側極及び腹側極に局在し、基底面から長い突起を伸ばしている。多数の立方状及び伸長上衣状上衣細胞は中心管の全周に存在している。脊髄中心管上衣細胞の中で最も数が多いのは2本の繊毛を持つタイプで、免疫組織化学的には、CD24、FoxJ1、[[CD133]]、S100β、Sox2、vimentin陽性である。この細胞は、形態学的には脳室壁に存在しているE2細胞と似ているが、E2細胞と比較して、電子密度の高い暗い細胞質を持つ点や基底小体近傍の高電子密度領域が小さい点が異なっている。


== 上衣細胞の機能 ==
==機能 ==


[[Image:Fig3-ependyma.jpg|thumb|300px|'''図3. 上衣細胞の繊毛構造'''<br>(A) 上衣細胞の構造。細胞膜に結合した基底小体から微小管軸糸で構成される繊毛が伸長する。繊毛運動の方向に向かって、基底小体から基底仮足が伸長する。基底小体は細胞内に向かってルートレットと呼ばれる構造物を伸長しているが、その詳細は不明である。(B, C) 9+2型可動性繊毛の構造。上衣細胞の繊毛は、9対の外側微小管ダブレットと、その内側に存在する中心微小管ペアで構成されている (B)。外側微小管Aに存在するダイニン及び中心微小管ペアに伸びる放射状スポークが繊毛運動を担う(C)。 ]]  
[[Image:Fig3-ependyma.jpg|thumb|300px|'''図3. 上衣細胞の繊毛構造'''<br>(A) 上衣細胞の構造。細胞膜に結合した基底小体から微小管軸糸で構成される繊毛が伸長する。繊毛運動の方向に向かって、基底小体から基底仮足が伸長する。基底小体は細胞内に向かってルートレットと呼ばれる構造物を伸長しているが、その詳細は不明である。(B, C) 9+2型可動性繊毛の構造。上衣細胞の繊毛は、9対の外側微小管ダブレットと、その内側に存在する中心微小管ペアで構成されている (B)。外側微小管Aに存在するダイニン及び中心微小管ペアに伸びる放射状スポークが繊毛運動を担う(C)。 ]]  
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