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<font size="+1">[http://researchmap.jp/kazu 中村 和弘]</font><br> | <font size="+1">[http://researchmap.jp/kazu 中村 和弘]</font><br> | ||
''京都大学 生命科学系キャリアパス形成ユニット''<br> | ''京都大学 生命科学系キャリアパス形成ユニット''<br> | ||
DOI：<selfdoi /> | DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年3月5日 原稿完成日：2015年4月17日<br> | ||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/noritakaichinohe 一戸 紀孝]（国立精神・神経医療研究センター 神経研究所）<br> | 担当編集委員：[http://researchmap.jp/noritakaichinohe 一戸 紀孝]（国立精神・神経医療研究センター 神経研究所）<br> | ||
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同義語：体温、体温調節、体温調節中枢 | 同義語：体温、体温調節、体温調節中枢 | ||
{{box|text= | {{box|text= [[wikipedia:JA:体温|体温]]を維持・調節するために機能する、[[温度覚|温度知覚]]情報の伝達・統合ならびに体温調節効果器への指令を行う[[中枢神経系|中枢]]および[[末梢神経系|末梢]]の神経回路。ここでは[[wikipedia:JA:哺乳類|哺乳類]]の体温調節の神経回路を扱う。 }} | ||
[[wikipedia:JA:体温|体温]]を維持・調節するために機能する、[[温度覚|温度知覚]]情報の伝達・統合ならびに体温調節効果器への指令を行う[[中枢神経系|中枢]]および[[末梢神経系|末梢]]の神経回路。ここでは[[wikipedia:JA:哺乳類|哺乳類]]の体温調節の神経回路を扱う。 | |||
==体温調節とは== | |||
ヒトを含めた哺乳動物（[[wikipedia:JA:恒温動物|恒温動物]]）では、体温を一定に保つために、体内から環境中への熱の放散を調節し、必要な時には体内で積極的に熱を産生する。また、[[wikipedia:JA:感染|感染]]が起こった時には発熱を起こし、体温を[[wikipedia:JA:病原体|病原体]]の増殖至適温度域よりも高くすることで、その増殖を抑制する。こうした生体の反応は、脳内の体温調節中枢を司令塔とする中枢神経システムが、末梢の様々な[[効果器]]へ指令を行うことによって惹起される。体温調節中枢は、[[視床下部]]の最吻側に位置する[[視索前野]]（preoptic area）と呼ばれる領域にあり、感染時の発熱を指令する発熱中枢でもある<ref name="ref1"><pubmed>21900642</pubmed></ref>。 | ヒトを含めた哺乳動物（[[wikipedia:JA:恒温動物|恒温動物]]）では、体温を一定に保つために、体内から環境中への熱の放散を調節し、必要な時には体内で積極的に熱を産生する。また、[[wikipedia:JA:感染|感染]]が起こった時には発熱を起こし、体温を[[wikipedia:JA:病原体|病原体]]の増殖至適温度域よりも高くすることで、その増殖を抑制する。こうした生体の反応は、脳内の体温調節中枢を司令塔とする中枢神経システムが、末梢の様々な[[効果器]]へ指令を行うことによって惹起される。体温調節中枢は、[[視床下部]]の最吻側に位置する[[視索前野]]（preoptic area）と呼ばれる領域にあり、感染時の発熱を指令する発熱中枢でもある<ref name="ref1"><pubmed>21900642</pubmed></ref>。 | ||
== 体温調節反応の種類 == | == 体温調節反応の種類 == | ||
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=== 自律性体温調節反応 === | === 自律性体温調節反応 === | ||
[[Image:Thermoregulation1.jpg|thumb|right|400px|'''図1．自律性体温調節反応の種類<ref>'''中村和弘'''<br>体温調節の中枢神経機構<br>''日本臨牀'':2012 | [[Image:Thermoregulation1.jpg|thumb|right|400px|'''図1．自律性体温調節反応の種類<ref>'''中村和弘'''<br>体温調節の中枢神経機構<br>''日本臨牀'':2012, 70(6);922–926</ref>'''<br>非蒸散性熱放散反応のみで体温を維持できる環境温度域を温熱的中性域という。]] | ||
自律性体温調節反応は、体温を維持・調節するために、主に自律神経支配臓器・器官を効果器として行われる生理反応であり、意識的に制御できない[[随意運動と不随意運動|不随意反応]]である。自律性体温調節反応には、体内で熱の産生を行う反応と環境中への体熱の放散を調節する反応がある（図1）。 | 自律性体温調節反応は、体温を維持・調節するために、主に自律神経支配臓器・器官を効果器として行われる生理反応であり、意識的に制御できない[[随意運動と不随意運動|不随意反応]]である。自律性体温調節反応には、体内で熱の産生を行う反応と環境中への体熱の放散を調節する反応がある（図1）。 | ||
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=== フィードバック制御に関わる温度感知 === | === フィードバック制御に関わる温度感知 === | ||
体温を生理的に適正な温度域内に維持するためには、生体が体温（深部体温）を感知することが必要である。生体の体温調節システムは、体温が至適温度域から逸脱したことを感知し、適正な状態へ戻すための自律性体温調節反応を惹起するのである。このような調節様式をフィードバック制御という<ref name="ref10"><pubmed>19882166</pubmed></ref>。深部体温を感知するニューロンとしては、体温調節中枢である視索前野や[[前視床下部]]（anterior | 体温を生理的に適正な温度域内に維持するためには、生体が体温（深部体温）を感知することが必要である。生体の体温調節システムは、体温が至適温度域から逸脱したことを感知し、適正な状態へ戻すための自律性体温調節反応を惹起するのである。このような調節様式をフィードバック制御という<ref name="ref10"><pubmed>19882166</pubmed></ref>。深部体温を感知するニューロンとしては、体温調節中枢である視索前野や[[前視床下部]]（anterior hypothalamus）に存在する温度感受性ニューロン（thermosensitive neuron）が知られており、その多くは、脳組織温度が上昇することによって[[活動電位|発火]]頻度が上昇する[[温ニューロン]]（warm-sensitive neuron）である<ref><pubmed>13727681</pubmed></ref>。視索前野や前視床下部の組織温度は、体深部から循環してくる血液の温度の影響を受けるため、深部体温の変動に連動して変化する。そして、視索前野の局所を冷却すると熱産生が惹起され<ref><pubmed>6533384</pubmed></ref>、加温すると皮膚血管の拡張（熱放散の促進）が起こる<ref><pubmed>8048634</pubmed></ref>。したがって、脳組織温度に依存した温ニューロンの活動レベルが体温調節反応の出力を決定すると考えられている。 | ||
=== フィードフォワード制御に関わる温度情報の伝達 === | === フィードフォワード制御に関わる温度情報の伝達 === | ||
体温の維持には、深部体温の感知だけでなく、環境温度の感知も必要である。環境温度は皮膚の[[体性感覚|知覚神経末端]]に存在する[[温度受容体|温度受容器]]によって感知される。環境温度が変化した時には、皮膚でそれをいち早く感知し、体温調節中枢へ伝達することによって、深部体温が影響を受けて変動してしまう前に適切な体温調節反応を惹起することが可能になる。このような体温調節様式を[[wikipedia:Feedforward neural network|フィードフォワード制御]]という<ref name="ref10" />。皮膚の温度受容器で感知した温度情報は、[[脊髄]]の[[後角]]（dorsal horn）を経て、[[橋]]の[[ | 体温の維持には、深部体温の感知だけでなく、環境温度の感知も必要である。環境温度は皮膚の[[体性感覚|知覚神経末端]]に存在する[[温度受容体|温度受容器]]によって感知される。環境温度が変化した時には、皮膚でそれをいち早く感知し、体温調節中枢へ伝達することによって、深部体温が影響を受けて変動してしまう前に適切な体温調節反応を惹起することが可能になる。このような体温調節様式を[[wikipedia:Feedforward neural network|フィードフォワード制御]]という<ref name="ref10" />。皮膚の温度受容器で感知した温度情報は、[[脊髄]]の[[後角]]（dorsal horn）を経て、[[橋]]の[[外側腕傍核]]（lateral parabrachial nucleus）へ伝達され、そこから視索前野へと入力される<ref name="ref11"><pubmed>18084288</pubmed></ref><ref name="ref12"><pubmed>20421477</pubmed></ref>（図2）。この経路では、[[温度覚|温覚]]と[[温度覚|冷覚]]は別のニューロン群によって中継され、独立して視索前野へ入力される。例えば、外側腕傍核では、温覚を中継するニューロンは背側部に局在し、冷覚を中継するものは外側部に局在する<ref name="ref11" /><ref name="ref12" />。 このようにして視索前野へ入力された皮膚の温度情報は、温ニューロンの活動レベルに影響を与える形で脳組織温度（深部体温）の情報と統合され、体温調節反応の指令の出力へとつながるものと考えられている。 | ||
== 自律性体温調節の指令を行う神経回路 == | == 自律性体温調節の指令を行う神経回路 == | ||
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=== 視索前野から制御を受ける下位脳領域 === | === 視索前野から制御を受ける下位脳領域 === | ||
視索前野からの下行性抑制によって制御される脳領域としては、[[視床下部背内側部]]（dorsomedial hypothalamus）と[[延髄]]の[[縫線核|淡蒼縫線核]]（raphe pallidus nucleus）が知られている<ref name="ref7"/><ref name="ref8"/>。視床下部背内側部には、淡蒼縫線核へ興奮性入力を行う投射ニューロンが存在し、淡蒼縫線核のニューロンの活動に対し促進的に作用する<ref name="ref8"/>。淡蒼縫線核を中心とした領域には、脊髄へ投射する[[プレモーターニューロン]]が分布している。プレモーターニューロンには、上位の脳領域からの体温調節指令を受け取って統合し、その信号を脊髄の出力システムへ伝達する役割がある。このプレモーターニューロンのうち、褐色脂肪組織熱産生や皮膚血管収縮の指令を伝達する交感神経プレモーターニューロンは、[[小胞グルタミン酸トランスポーター]]3（VGLUT3）を発現し、中間外側核において[[グルタミン酸]]を放出すると考えられている<ref name="ref4"><pubmed>15190110</pubmed></ref>。この交感神経プレモーターニューロン群のうち、約20％は[[セロトニン]]も含有する<ref name="ref4" />。また、[[GABA]]を含有するものも報告されている<ref name="ref6"><pubmed>16228993</pubmed></ref>。 | 視索前野からの下行性抑制によって制御される脳領域としては、[[視床下部背内側部]]（dorsomedial hypothalamus）と[[延髄]]の[[縫線核|淡蒼縫線核]]（raphe pallidus nucleus）が知られている<ref name="ref7"/><ref name="ref8"/>。視床下部背内側部には、淡蒼縫線核へ興奮性入力を行う投射ニューロンが存在し、淡蒼縫線核のニューロンの活動に対し促進的に作用する<ref name="ref8"/><ref name="ref20"><pubmed>24981837</pubmed></ref>。淡蒼縫線核を中心とした領域には、脊髄へ投射する[[プレモーターニューロン]]が分布している。プレモーターニューロンには、上位の脳領域からの体温調節指令を受け取って統合し、その信号を脊髄の出力システムへ伝達する役割がある。このプレモーターニューロンのうち、褐色脂肪組織熱産生や皮膚血管収縮の指令を伝達する交感神経プレモーターニューロンは、[[小胞グルタミン酸トランスポーター]]3（VGLUT3）を発現し、中間外側核において[[グルタミン酸]]を放出すると考えられている<ref name="ref4"><pubmed>15190110</pubmed></ref>。この交感神経プレモーターニューロン群のうち、約20％は[[セロトニン]]も含有する<ref name="ref4" />。また、[[GABA]]を含有するものも報告されている<ref name="ref6"><pubmed>16228993</pubmed></ref>。 | ||
=== 暑熱・寒冷環境における体温調節指令メカニズム === | === 暑熱・寒冷環境における体温調節指令メカニズム === | ||
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== 感染性発熱の神経回路 == | == 感染性発熱の神経回路 == | ||
[[Image:Thermoregulation3.jpg|thumb|right|250px|'''図3．ラット視索前野におけるプロスタグランジンEP3受容体の発現（免疫染色像）'''<br>視索前野ニューロンの[[神経細胞|細胞体]]（矢印）と[[樹状突起]] | [[Image:Thermoregulation3.jpg|thumb|right|250px|'''図3．ラット視索前野におけるプロスタグランジンEP3受容体の発現（免疫染色像）'''<br>視索前野ニューロンの[[神経細胞|細胞体]]（矢印）と[[樹状突起]]に局在する。（[http://www.med.nagoya-u.ac.jp/physiol2/ 名古屋大学大学院医学系研究科 統合生理学 中村グループホームページ]より）]] | ||
感染が起こると[[wikipedia:JA:免疫系|免疫系]]が活性化され、[[サイトカイン]]類が血中で産生される。これが脳の血管の[[wikipedia:JA:血管内皮|内皮細胞]]へ作用すると、内皮細胞内で[[シクロオキシゲナーゼ]]-2（cyclooxygenase-2、COX-2）などの[[プロスタグランジン]]合成酵素群が発現し、発熱メディエーターであるプロスタグランジンE<sub>2</sub>（prostaglandin E<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>）が産生される<ref><pubmed>11306620</pubmed></ref>。プロスタグランジンE<sub>2</sub>は脳実質内へ拡散し、視索前野のニューロンに存在するプロスタグランジンEP3受容体に作用する<ref><pubmed>10025713</pubmed></ref><ref><pubmed>17676060</pubmed></ref>（図3参照）。EP3受容体は抑制性の[[GTP結合蛋白質]]と共役するので<ref><pubmed>10508233</pubmed></ref>、結果的に視索前野のニューロンは抑制される。EP3受容体を発現する視索前野のニューロンはGABA作動性の[[抑制性ニューロン]]であり、視床下部背内側部や淡蒼縫線核へ投射することが分かっている<ref name="ref7" /><ref name="ref8" />。したがって、プロスタグランジンE<sub>2</sub>がEP3受容体を発現する視索前野のニューロンの活動を低下させると、寒冷環境における対寒反応の惹起と同様、視床下部背内側部や淡蒼縫線核のニューロンの[[脱抑制]]が起こるため、熱産生が惹起され、皮膚血管が収縮する（図2）。寒冷環境でもない状態でこうした反応が強く起こると、体温の上昇につながる。これが発熱と呼ばれる生理反応である。 | 感染が起こると[[wikipedia:JA:免疫系|免疫系]]が活性化され、[[サイトカイン]]類が血中で産生される。これが脳の血管の[[wikipedia:JA:血管内皮|内皮細胞]]へ作用すると、内皮細胞内で[[シクロオキシゲナーゼ]]-2（cyclooxygenase-2、COX-2）などの[[プロスタグランジン]]合成酵素群が発現し、発熱メディエーターであるプロスタグランジンE<sub>2</sub>（prostaglandin E<sub>2</sub>、PGE<sub>2</sub>）が産生される<ref><pubmed>11306620</pubmed></ref>。プロスタグランジンE<sub>2</sub>は脳実質内へ拡散し、視索前野のニューロンに存在するプロスタグランジンEP3受容体に作用する<ref><pubmed>10025713</pubmed></ref><ref><pubmed>17676060</pubmed></ref>（図3参照）。EP3受容体は抑制性の[[GTP結合蛋白質]]と共役するので<ref><pubmed>10508233</pubmed></ref>、結果的に視索前野のニューロンは抑制される。EP3受容体を発現する視索前野のニューロンはGABA作動性の[[抑制性ニューロン]]であり、視床下部背内側部や淡蒼縫線核へ投射することが分かっている<ref name="ref7" /><ref name="ref8" />。したがって、プロスタグランジンE<sub>2</sub>がEP3受容体を発現する視索前野のニューロンの活動を低下させると、寒冷環境における対寒反応の惹起と同様、視床下部背内側部や淡蒼縫線核のニューロンの[[脱抑制]]が起こるため、熱産生が惹起され、皮膚血管が収縮する（図2）。寒冷環境でもない状態でこうした反応が強く起こると、体温の上昇につながる。これが発熱と呼ばれる生理反応である。 | ||
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現在では、深部体温と末梢温度（主に皮膚温度）の情報が体温調節中枢で統合され、それに基づいて適切な体温調節反応の種類と強度が決定され、出力されるという考え方が主流である。こうした温度情報の統合と反応出力の決定に関わる中枢神経回路メカニズムについては分かっていないことが多い。しかし、視索前野から視床下部背内側部や淡蒼縫線核へ下行性抑制を行う投射ニューロンの発火活動が体温調節反応の出力強度を決定しているという上記のモデルに従えば、この投射ニューロンが、温ニューロンとしての温度感受性や、また感染時にプロスタグランジンE<sub>2</sub>を受容する機能を有する可能性があるが、証明は行われていない。 | 現在では、深部体温と末梢温度（主に皮膚温度）の情報が体温調節中枢で統合され、それに基づいて適切な体温調節反応の種類と強度が決定され、出力されるという考え方が主流である。こうした温度情報の統合と反応出力の決定に関わる中枢神経回路メカニズムについては分かっていないことが多い。しかし、視索前野から視床下部背内側部や淡蒼縫線核へ下行性抑制を行う投射ニューロンの発火活動が体温調節反応の出力強度を決定しているという上記のモデルに従えば、この投射ニューロンが、温ニューロンとしての温度感受性や、また感染時にプロスタグランジンE<sub>2</sub>を受容する機能を有する可能性があるが、証明は行われていない。 | ||
== 心理ストレス性体温上昇の神経回路 == | |||
[[Image:Thermoregulation4.jpg|thumb|right|500px|'''図4．心理ストレスによる体温上昇と内分泌反応を駆動する神経経路'''<br>ストレス信号伝達の経路は視床下部背内側部から交感神経出力と内分泌出力に分岐する。<ref name="ref20" />より改変。]] | |||
[[ストレス|心理ストレス]]を受けた際に体温が上昇する現象は、ヒトを含めた多くの哺乳類で観察される生理反応である。このストレス性体温上昇は、野生動物が天敵に狙われるなどした際に、[[中枢神経|中枢神経系]]や筋肉を温めることでパフォーマンスを向上させ、直面した危機を切り抜け易くする意義があると考えられている。しかし、ヒトの場合、慢性的な社会ストレスによって上昇した体温が低下しない心因性発熱という症状につながることがあり、これは解熱剤が効かないことから臨床的な問題となる。 | |||
心理ストレスモデルである社会的敗北ストレスをラットに与えることで生じる体温上昇を解析した研究から、ストレス性体温上昇には褐色脂肪組織熱産生が寄与することと、ストレスを受けた動物では淡蒼縫線核周辺の交感神経プレモーターニューロンが活性化することが明らかとなった<ref><pubmed>21978215</pubmed></ref>。また、視床下部背内側部あるいは淡蒼縫線核のどちらのニューロンを抑制しても社会的敗北ストレスによる褐色脂肪組織熱産生と体温上昇反応が消失する<ref name="ref20" />。そして、光遺伝学的技術を用いて視床下部背内側部から淡蒼縫線核への神経連絡を特異的に刺激すると褐色脂肪組織熱産生、脈拍上昇、血圧上昇といったストレス反応に類似した交感神経反応が惹起されることなどから、心理ストレス信号は視床下部背内側部から淡蒼縫線核の交感神経プレモーターニューロンへのグルタミン酸作動性神経伝達を活性化し、それによって体温上昇を含めた交感神経性のストレス反応を駆動することがわかってきた（図4参照）<ref name="ref20" />。 | |||
== 関連項目 == | == 関連項目 == | ||