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大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻 生体病態情報科学講座 臨床神経生理学
大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻 生体病態情報科学講座 臨床神経生理学


{{box|text= 周期性四肢麻痺は、一過性の筋力低下・麻痺発作を繰り返す疾患群であり、麻痺発作時の血清カリウムの値により、大きく高カリウム性周期性四肢麻痺(Hyperkalemic periodic paralysis:HyperPP)、低カリウム性周期性四肢麻痺(Hypokalemic periodic paralysis:HypoPP)とAndersen-Tawil症候群(Andersen-Tawil Syndrome: ATS)とに大別される。HyperPPは、遺伝性で、骨格筋型電位依存性ナトリウムチャネルNav1.4のαサブユニットをコードするSCN4A遺伝子の変異により発症する。変異Nav1.4チャネル機能解析を通じて、病態メカニズムの理解が進んだ。一方、低カリウム性周期性四肢麻痺は、遺伝性、二次性、孤発性など多岐にわたるが、もっとも頻度の高いのは二次性の甲状腺機能亢進症に伴うもの(thyrotoxic periodic paralysis:TPP)である。病態研究は遺伝性を中心に進んでいるが、治療法の確立していない希少難治性筋疾患の一つである。}}
{{box|text= 周期性四肢麻痺は、一過性の筋力低下・麻痺発作を繰り返す疾患群であり、麻痺発作時の血清カリウムの値により、大きく高カリウム性周期性四肢麻痺(Hyperkalemic periodic paralysis:HyperPP)、低カリウム性周期性四肢麻痺(Hypokalemic periodic paralysis:HypoPP)とAndersen-Tawil症候群(Andersen-Tawil Syndrome: ATS)とに大別される。HyperPPは、遺伝性で、骨格筋型電位依存性ナトリウムチャネルNav1.4のαサブユニットをコードする''SCN4A''遺伝子の変異により発症する。変異Nav1.4チャネル機能解析を通じて、病態メカニズムの理解が進んだ。一方、低カリウム性周期性四肢麻痺は、遺伝性、二次性、孤発性など多岐にわたるが、もっとも頻度の高いのは二次性の甲状腺機能亢進症に伴うもの(thyrotoxic periodic paralysis:TPP)である。病態研究は遺伝性を中心に進んでいるが、治療法の確立していない希少難治性筋疾患の一つである。}}


== 周期性四肢麻痺とは ==
== 周期性四肢麻痺とは ==
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| colspan=2|'''高カリウム性周期性四肢麻痺(Hyperkalemic periodic paralysis: HyperPP)'''  
| colspan=2|'''高カリウム性周期性四肢麻痺(Hyperkalemic periodic paralysis: HyperPP)'''  
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| 遺伝性||SCN4A遺伝子変異による常染色体優性遺伝
| 遺伝性||''SCN4A''遺伝子変異による常染色体優性遺伝
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|colspan=2|'''低カリウム性周期性四肢麻痺(Hypokalemic periodic paralysis: HypoPP)'''
|colspan=2|'''低カリウム性周期性四肢麻痺(Hypokalemic periodic paralysis: HypoPP)'''
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|rowspan=2|遺伝性|| 1型: CACNA1A遺伝子(常染色体優性遺伝)
|rowspan=2|遺伝性|| 1型: ''CACNA1A''遺伝子(常染色体優性遺伝)
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|2型: SCN4A遺伝子(常染色体優性遺伝)
|2型: ''SCN4A''遺伝子(常染色体優性遺伝)
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| 孤発性|| 孤発性周期性四肢麻痺(Sporadic periodic paralysis:SPP):疾患感受性一塩基多型が指摘されている。
| 孤発性|| 孤発性周期性四肢麻痺(Sporadic periodic paralysis:SPP):疾患感受性一塩基多型が指摘されている。
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|colspan=2|'''Andersen-Tawil症候群(Andersen-Tawil syndrome: ATS)'''
|colspan=2|'''Andersen-Tawil症候群(Andersen-Tawil syndrome: ATS)'''
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|rowspan=2|遺伝性|| KCNJ2遺伝子(常染色体優性遺伝)
|rowspan=2|遺伝性|| ''KCNJ2''遺伝子(常染色体優性遺伝)
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|KCNJ5遺伝子(常染色体優性遺伝)
|''KCNJ5''遺伝子(常染色体優性遺伝)
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 高カリウム性周期性四肢麻痺は、骨格筋型電位依存性ナトリウムチャネル(Nav1.4)のαサブユニットをコードするSCN4A遺伝子の変異による遺伝性疾患である。ヘテロ接合性変異がほとんどであり、常染色体顕性(優性)遺伝形式を示す。
 高カリウム性周期性四肢麻痺は、骨格筋型電位依存性ナトリウムチャネル(Nav1.4)のαサブユニットをコードする''SCN4A''遺伝子の変異による遺伝性疾患である。ヘテロ接合性変異がほとんどであり、常染色体顕性(優性)遺伝形式を示す。


 一方、低カリウム性周期性四肢麻痺の中には、骨格筋に発現するチャネル遺伝子の異常による遺伝性(一次性)と、内科的疾患に伴う二次性とがある。一次性には、骨格筋型電位依存性カルシウムチャネル(Cav1.1)のαサブユニットをコードするCACNA1S遺伝子の変異による低カリウム性周期性四肢麻痺1型と、SCN4A遺伝子の変異による低カリウム性周期性四肢麻痺2型とが知られている。いずれもヘテロ接合性変異がほとんどで、常染色体顕性(優性)遺伝形式を示す<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref>2。欧米では、HypoPP1が遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺の60%、HypoPP2が20%を占めるといわれている<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref>2が、本邦での調査では、HypoPP2の割合が多い傾向が示されている<ref name=Sasaki2020><pubmed>32660787</pubmed></ref>4。遺伝性の残りの20%については原因不明であるが、近年、上記2つの遺伝子以外にも原因遺伝子として提唱されるものが報告されてきている(後述)。また、二次性については、本邦では甲状腺機能亢進症に伴う低カリウム性周期性四肢麻痺(thyrotoxic periodic paralysis:TPP)がほとんどであり、本邦におけるすべての周期性四肢麻痺の中で最多である。また、原因遺伝子に異常を認めず、内科的疾患の合併も認めない孤発性周期性四肢麻痺(sporadic periodic paralysis:SPP)も存在する<ref name=Nakaza2020><pubmed>32234253</pubmed></ref>5。
 一方、低カリウム性周期性四肢麻痺の中には、骨格筋に発現するチャネル遺伝子の異常による遺伝性(一次性)と、内科的疾患に伴う二次性とがある。一次性には、骨格筋型電位依存性カルシウムチャネル(Cav1.1)のαサブユニットをコードする''CACNA1S''遺伝子の変異による低カリウム性周期性四肢麻痺1型と、''SCN4A''遺伝子の変異による低カリウム性周期性四肢麻痺2型とが知られている。いずれもヘテロ接合性変異がほとんどで、常染色体顕性(優性)遺伝形式を示す<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref>2。欧米では、1型が遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺の60%、2型が20%を占めるといわれている<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref>2が、本邦での調査では、2型の割合が多い傾向が示されている<ref name=Sasaki2020><pubmed>32660787</pubmed></ref>4。遺伝性の残りの20%については原因不明であるが、近年、上記2つの遺伝子以外にも原因遺伝子として提唱されるものが報告されてきている(後述)。また、二次性については、本邦では甲状腺機能亢進症に伴う低カリウム性周期性四肢麻痺(thyrotoxic periodic paralysis:TPP)がほとんどであり、本邦におけるすべての周期性四肢麻痺の中で最多である。また、原因遺伝子に異常を認めず、内科的疾患の合併も認めない孤発性周期性四肢麻痺(sporadic periodic paralysis:SPP)も存在する<ref name=Nakaza2020><pubmed>32234253</pubmed></ref>5。


 Andersen-Tawil症候群は、遅延整流性カリウムチャネルKir2.1をコードするKCNJ2遺伝子の異常がほとんどである<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref><ref name=Venance2006><pubmed>16195244</pubmed></ref>2,6。一部、Kir3.4をコードするKCNJ5遺伝子の変異例が報告されている<ref name=Kokunai2014><pubmed>24574546</pubmed></ref><ref name=Hiraide2020><pubmed>33199157</pubmed></ref>7,8。
 Andersen-Tawil症候群は、遅延整流性カリウムチャネルKir2.1をコードする''KCNJ2''遺伝子の異常がほとんどである<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref><ref name=Venance2006><pubmed>16195244</pubmed></ref>2,6。一部、Kir3.4をコードする''KCNJ5''遺伝子の変異例が報告されている<ref name=Kokunai2014><pubmed>24574546</pubmed></ref><ref name=Hiraide2020><pubmed>33199157</pubmed></ref>7,8。


== 疫学 ==
== 疫学 ==
 欧米では、高カリウム性周期性四肢麻痺は10万人当たり0.5人、低カリウム性周期性四肢麻痺は10万人当たり1人、Andersen-Tawil症候群は10万人当たり0.1人と言われるが、各国の調査でばらつきがあり、一定していない<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref>2。
 欧米では、高カリウム性周期性四肢麻痺は10万人当たり0.5人、低カリウム性周期性四肢麻痺は10万人当たり1人、Andersen-Tawil症候群は10万人当たり0.1人と言われるが、各国の調査でばらつきがあり、一定していない<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref>2。
本邦での正確な疫学調査はない。遺伝性周期性四肢麻痺全体は、遺伝子解析施行機関で把握する症例からの推測で1000人程度と推定されている。遺伝性周期性四肢麻痺のみが、国の指定難病である。上述のとおり、一般臨床では、TPPが最も多い。
 
 本邦での正確な疫学調査はない。遺伝性周期性四肢麻痺全体は、遺伝子解析施行機関で把握する症例からの推測で1000人程度と推定されている。遺伝性周期性四肢麻痺のみが、国の指定難病である。上述のとおり、一般臨床では、TPPが最も多い。


== 臨床症状 ==
== 臨床症状 ==
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=== Andersen-Tawil症候群 ===
=== Andersen-Tawil症候群 ===
 麻痺発作・不整脈・小奇形を3徴とする。KCNJ2遺伝子の変異による症例の60~80%に典型的3徴が見られるといわれるが、未診断のまま潜在している不全型も多いと考えられる。不整脈は、心室性不整脈、QT延長、U波の増高などが見られる。致死性の不整脈発作を起こすことがあり、特に血清カリウム値が変動しうる麻痺発作時には、心症状にも注意を要する。麻痺発作時の血清カリウムの変動は、高カリウム、低カリウム、正常範囲といずれのパターンも取りうるとされる。小奇形は、耳介低位、眼間解離、小顎、小指斜指・合指、低身長、側弯、幅広い額などがあり、診断に有用である<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref><ref name=Venance2006><pubmed>16195244</pubmed></ref>2,6。
 麻痺発作・不整脈・小奇形を3徴とする。''KCNJ2''遺伝子の変異による症例の60~80%に典型的3徴が見られるといわれるが、未診断のまま潜在している不全型も多いと考えられる。不整脈は、心室性不整脈、QT延長、U波の増高などが見られる。致死性の不整脈発作を起こすことがあり、特に血清カリウム値が変動しうる麻痺発作時には、心症状にも注意を要する。麻痺発作時の血清カリウムの変動は、高カリウム、低カリウム、正常範囲といずれのパターンも取りうるとされる。小奇形は、耳介低位、眼間解離、小顎、小指斜指・合指、低身長、側弯、幅広い額などがあり、診断に有用である<ref name=Statland2018><pubmed>29125635</pubmed></ref><ref name=Venance2006><pubmed>16195244</pubmed></ref>2,6。
 
 
== 診断・検査 ==
== 診断・検査 ==
 周期性四肢麻痺全般において、発作間欠期では症状がはっきりしないことが多い。
 周期性四肢麻痺全般において、発作間欠期では症状がはっきりしないことが多い。
高カリウム性周期性四肢麻痺においては、発作間欠期に筋のこわばりを訴えることがある。それを反映して、血液検査において筋逸脱酵素であるクレアチンキナーゼ(Creatine kinase:CK)が高値を示すことがある。また、発作極期においては血清カリウム値が異常高値を示す。
 
 高カリウム性周期性四肢麻痺においては、発作間欠期に筋のこわばりを訴えることがある。それを反映して、血液検査において筋逸脱酵素であるクレアチンキナーゼ(creatine kinase:CK)が高値を示すことがある。また、発作極期においては血清カリウム値が異常高値を示す。


 低カリウム性周期性四肢麻痺では、発作間欠期は無症状であることが多い。発作時には血清カリウム値が異常低値を示す。低カリウム性周期性四肢麻痺では、二次性低カリウム性周期性四肢麻痺の鑑別が治療の点からも重要である。
 低カリウム性周期性四肢麻痺では、発作間欠期は無症状であることが多い。発作時には血清カリウム値が異常低値を示す。低カリウム性周期性四肢麻痺では、二次性低カリウム性周期性四肢麻痺の鑑別が治療の点からも重要である。
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=== 発作急性期 ===
=== 発作急性期 ===
 Andersen-Tawil症候群、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム性周期性四肢麻痺のいずれの場合も麻痺発作極期の血清カリウム値の値により、急性期治療が異なる。血清カリウム値異常による、心伝導異常・致死性不整脈の誘発が生命予後に直結するため、心電図モニターとともに血清カリウム値の測定とその補正を緩やかに行う事が重要である。一般に呼吸筋障害は起こさないとされる。二次性低カリウム性周期性四肢麻痺のうち、特に甲状腺機能亢進症の合併が判明した場合には、βブロッカーなどによる甲状腺機能亢進症の治療を開始することで、麻痺の改善が得られる。
 Andersen-Tawil症候群、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム性周期性四肢麻痺のいずれの場合も麻痺発作極期の血清カリウム値の値により、急性期治療が異なる。血清カリウム値異常による、心伝導異常・致死性不整脈の誘発が生命予後に直結するため、心電図モニターとともに血清カリウム値の測定とその補正を緩やかに行う事が重要である。一般に呼吸筋障害は起こさないとされる。二次性低カリウム性周期性四肢麻痺のうち、特に甲状腺機能亢進症の合併が判明した場合には、βブロッカーなどによる甲状腺機能亢進症の治療を開始することで、麻痺の改善が得られる。
[[ファイル:Takahashi periodic paralysis Fig1.png|サムネイル|'''図1. 遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺1型のCACNA1S遺伝子の変異箇所'''<br>遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺1型(HypoPP1)のCACNA1S遺伝子の変異箇所を星印で示す。多くは電位感受性ドメイン(VSD)のセグメント4にあるアルギニンが他のアミノ酸に変化している。例外的に、p.V876Eの報告があるが、他の変異と同じく、Gating pore電流が流れることが証明されている。]]
[[ファイル:Takahashi periodic paralysis Fig1.png|サムネイル|'''図1. 遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺1型の''CACNA1S''遺伝子の変異箇所'''<br>遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺1型(HypoPP1)の''CACNA1S''遺伝子の変異箇所を星印で示す。多くは電位感受性ドメイン(VSD)のセグメント4にあるアルギニンが他のアミノ酸に変化している。例外的に、p.V876Eの報告があるが、他の変異と同じく、Gating pore電流が流れることが証明されている。]]
[[ファイル:Takahashi periodic paralysis Fig2.png|サムネイル|'''図2. 遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺2型のSCN4A遺伝子の変異箇所'''<br>遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺2型(HypoPP2)のSCN4A遺伝子の変異箇所を星印で示す。多くは電位感受性ドメイン(VSD)のセグメント4にあるアルギニンが他のアミノ酸に変化し、Gating pore電流が流れることが証明されている。]]
[[ファイル:Takahashi periodic paralysis Fig2.png|サムネイル|'''図2. 遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺2型の''SCN4A''遺伝子の変異箇所'''<br>遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺2型(HypoPP2)の''SCN4A''遺伝子の変異箇所を星印で示す。多くは電位感受性ドメイン(VSD)のセグメント4にあるアルギニンが他のアミノ酸に変化し、Gating pore電流が流れることが証明されている。]]
== 病態生理 ==
== 病態生理 ==
=== 高カリウム性周期性四肢麻痺 ===
=== 高カリウム性周期性四肢麻痺 ===
 Nav1.4のαサブユニットをコードするSCN4A遺伝子のヘテロ接合性変異による。様々な変異が報告されているが、中でもp.T704Mとp.M1592Vが頻度の高い変異として知られており、これらの変異Nav1.4チャネルは、persistent current(完全に不活化されないわずかな持続電流)の増大などの機能獲得gain of function effectを呈し、筋細胞膜の興奮性を異常亢進させることで、脱分極性麻痺にいたることが、チャネル機能解析を基にしたシミュレーションモデルで提唱されている<ref name=Cannon2015><pubmed>25880512</pubmed></ref><ref name=Cannon2006><pubmed>16776591</pubmed></ref>1,3。
 Nav1.4のαサブユニットをコードする''SCN4A''遺伝子のヘテロ接合性変異による。様々な変異が報告されているが、中でもp.T704Mとp.M1592Vが頻度の高い変異として知られており、これらの変異Nav1.4チャネルは、persistent current(完全に不活化されないわずかな持続電流)の増大などの機能獲得gain of function effectを呈し、筋細胞膜の興奮性を異常亢進させることで、脱分極性麻痺にいたることが、チャネル機能解析を基にしたシミュレーションモデルで提唱されている<ref name=Cannon2015><pubmed>25880512</pubmed></ref><ref name=Cannon2006><pubmed>16776591</pubmed></ref>1,3。
=== Andersen-Tawil症候群 ===
=== Andersen-Tawil症候群 ===
 骨格筋に豊富に発現する内向き整流性カリウムチャネルKir2.1をコードするKCNJ2遺伝子の変異により発症する。変異チャネルは、機能喪失loss of functionを示し、筋細胞膜のカリウムコンダクタンスを低下させることで、脱分極性麻痺をもたらすとされる。その機能変化にはPIP2感受性の変化が関与していることが示されている<ref name=Plaster2001><pubmed>11371347</pubmed></ref><ref name=Handklo-Jamal2020><pubmed>32499698</pubmed></ref>10,11。近年、報告されたGタンパク共役型チャネルであるKir3.4をコードするKCNJ5遺伝子の変異例が報告されたが、これらはKir2.1とヘテロテトラマーを形成する際に、dominant negative effectによるKir2.1の機能喪失をもたらすことで発症が説明されている<ref name=Kokunai2014><pubmed>24574546</pubmed></ref>7。
 骨格筋に豊富に発現する内向き整流性カリウムチャネルKir2.1をコードする''KCNJ2''遺伝子の変異により発症する。変異チャネルは、機能喪失loss of functionを示し、筋細胞膜のカリウムコンダクタンスを低下させることで、脱分極性麻痺をもたらすとされる。その機能変化にはPIP2感受性の変化が関与していることが示されている<ref name=Plaster2001><pubmed>11371347</pubmed></ref><ref name=Handklo-Jamal2020><pubmed>32499698</pubmed></ref>10,11。近年、報告されたGタンパク共役型チャネルであるKir3.4をコードする''KCNJ5''遺伝子の変異例が報告されたが、これらはKir2.1とヘテロテトラマーを形成する際に、dominant negative effectによるKir2.1の機能喪失をもたらすことで発症が説明されている<ref name=Kokunai2014><pubmed>24574546</pubmed></ref>7。


=== 低カリウム性周期性四肢麻痺 ===
=== 低カリウム性周期性四肢麻痺 ===
 Cav1.1のαサブユニットをコードするCACNA1S遺伝子のヘテロ接合性変異による1型と、Nav1.4のαサブユニットをコードするSCN4A遺伝子のヘテロ接合性変異による2型とがある。両者の低カリウム性周期性四肢麻痺変異をもつチャネル機能・構造上の共通点として、いずれもチャネルの電位感受性ドメイン(voltage sensing domain: VSD)内にあるセグメント4のアルギニンがほかのアミノ酸に変異することが注目されてきた('''図1、2''')。このセグメント4にあるアルギニンは、3アミノ酸ごとに並び、チャネルの電位感受性の中心的役割を担う。
 Cav1.1のαサブユニットをコードする''CACNA1S''遺伝子のヘテロ接合性変異による1型と、Nav1.4のαサブユニットをコードする''SCN4A''遺伝子のヘテロ接合性変異による2型とがある。両者の低カリウム性周期性四肢麻痺変異をもつチャネル機能・構造上の共通点として、いずれもチャネルの電位感受性ドメイン(voltage sensing domain: VSD)内にあるセグメント4のアルギニンがほかのアミノ酸に変異することが注目されてきた('''図1、2''')。このセグメント4にあるアルギニンは、3アミノ酸ごとに並び、チャネルの電位感受性の中心的役割を担う。


 細胞物理学的手法を用いた実験により、低カリウム性周期性四肢麻痺変異をもつチャネルは、gating pore電流と呼ばれる電位依存性漏洩電流をもつことが証明され、低カリウム性周期性四肢麻痺の病態メカニズムの中心と考えられている<ref name=Sokolov2007><pubmed>17330043</pubmed></ref><ref name=Struyk2008><pubmed>18824591</pubmed></ref>12,13。しかしながら、低カリウム性周期性四肢麻痺にみられる脱分極性麻痺を引き起こすにはgating pore電流自体が小さすぎることなどが指摘され、gating pore電流の発生から麻痺に至るメカニズムは未だ仮説段階である<ref name=Cannon2010><pubmed>20156847</pubmed></ref>14。さらに、典型的低カリウム性周期性四肢麻痺を示す症例においてgating pore電流を欠く症例の報告<ref name=Kubota2020><pubmed>33005891</pubmed></ref>15や、CACNA1S遺伝子とSCN4A遺伝子以外にも、リアノジンレセプター1型をコードするRYR1遺伝子内のヘテロ接合性変異<ref name=Matthews2018><pubmed>29298851</pubmed></ref>16、Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-ATPase isoform2をコードするATP1A2遺伝子内のヘテロ接合性変異<ref name=SampedroCastaneda2018><pubmed>30423015</pubmed></ref>17、ミトコンドリアDNA内のMT-ATP6/8遺伝子のホモ接合性変異<ref name=Aure2013><pubmed>24153443</pubmed></ref>18など、低カリウム性周期性四肢麻痺は複数の病態が混在している可能性が示唆されている。また、原因遺伝子に異常を認めず、内科的疾患の合併も認めない孤発性周期性四肢麻痺(SPP)においては、近年、アジアを中心として疾患感受性一塩基多型の報告があり、何らかの遺伝学的背景が発症に関わっていることが示唆される<ref name=Nakaza2020><pubmed>32234253</pubmed></ref>5。
 細胞物理学的手法を用いた実験により、低カリウム性周期性四肢麻痺変異をもつチャネルは、gating pore電流と呼ばれる電位依存性漏洩電流をもつことが証明され、低カリウム性周期性四肢麻痺の病態メカニズムの中心と考えられている<ref name=Sokolov2007><pubmed>17330043</pubmed></ref><ref name=Struyk2008><pubmed>18824591</pubmed></ref>12,13。しかしながら、低カリウム性周期性四肢麻痺にみられる脱分極性麻痺を引き起こすにはgating pore電流自体が小さすぎることなどが指摘され、gating pore電流の発生から麻痺に至るメカニズムは未だ仮説段階である<ref name=Cannon2010><pubmed>20156847</pubmed></ref>14。さらに、典型的低カリウム性周期性四肢麻痺を示す症例においてgating pore電流を欠く症例の報告<ref name=Kubota2020><pubmed>33005891</pubmed></ref>15や、''CACNA1S''遺伝子と''SCN4A''遺伝子以外にも、リアノジンレセプター1型をコードする''RYR1''遺伝子内のヘテロ接合性変異<ref name=Matthews2018><pubmed>29298851</pubmed></ref>16、Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-ATPase isoform2をコードする''ATP1A2''遺伝子内のヘテロ接合性変異<ref name=SampedroCastaneda2018><pubmed>30423015</pubmed></ref>17、ミトコンドリアDNA内の''MT-ATP6/8''遺伝子のホモ接合性変異<ref name=Aure2013><pubmed>24153443</pubmed></ref>18など、低カリウム性周期性四肢麻痺は複数の病態が混在している可能性が示唆されている。また、原因遺伝子に異常を認めず、内科的疾患の合併も認めない孤発性周期性四肢麻痺(SPP)においては、近年、アジアを中心として疾患感受性一塩基多型の報告があり、何らかの遺伝学的背景が発症に関わっていることが示唆される<ref name=Nakaza2020><pubmed>32234253</pubmed></ref>5。


== 外部リンク ==
== 外部リンク ==