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→細胞容積感受性塩素チャネル
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<font size="+1">[http://researchmap.jp/read0077654 秋田 天平]、[http://researchmap.jp/read0096747 熊田 竜郎]、[http://researchmap.jp/atsuofukuda 福田 敦夫]</font><br> | |||
''浜松医科大学 医学部''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2013年3月7日 原稿完成日：2013年4月5日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | |||
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英語名: chloride channel | 英語名: chloride channel | ||
同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl<sup>−</sup>チャネル、塩素イオンチャネル | 同義語: アニオンチャネル、クロライドチャネル、Cl<sup>−</sup>チャネル、塩素イオンチャネル | ||
{{box|text= | |||
塩素チャネルとは、[[細胞膜]]に組み込まれた[[イオンチャネル]]の一種で、主に[[wikipedia:ja:塩化物イオン|塩化物イオン]]（Cl<sup>−</sup>）を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl<sup>−</sup>以外の[[wikipedia:I-|I<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:Br-|Br<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:F-|F<sup>−</sup>]]等の無機陰イオン（[[wikipedia:ja:アニオン|アニオン]]）にも透過性を示し、また[[wikipedia:NO3-|NO<sub>3</sub><sup>-</sup>]]、[[wikipedia:SCN-|SCN<sup>-</sup>]]、[[wikipedia:HCO3-|HCO<sub>3</sub><sup>−</sup>]]や[[グルタミン酸]]、[[アスパラギン酸]]等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。細胞[[膜電位]]、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいは[[cAMP]]依存性の[[リン酸化]]反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]、[[GABAC受容体|GABA<sub>C</sub>受容体]]、[[グリシン受容体]]）であるが、この項ではそれ以外の塩素チャネルについて解説する。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な[[阻害薬]]がほとんど無い。塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や[[細胞死]]（[[アポトーシス]]）、[[分泌]]などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネルとの関連疾患も数多く知られている。 | 塩素チャネルとは、[[細胞膜]]に組み込まれた[[イオンチャネル]]の一種で、主に[[wikipedia:ja:塩化物イオン|塩化物イオン]]（Cl<sup>−</sup>）を受動的に透過させる。ほとんどの塩素チャネルは、Cl<sup>−</sup>以外の[[wikipedia:I-|I<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:Br-|Br<sup>−</sup>]]、[[wikipedia:F-|F<sup>−</sup>]]等の無機陰イオン（[[wikipedia:ja:アニオン|アニオン]]）にも透過性を示し、また[[wikipedia:NO3-|NO<sub>3</sub><sup>-</sup>]]、[[wikipedia:SCN-|SCN<sup>-</sup>]]、[[wikipedia:HCO3-|HCO<sub>3</sub><sup>−</sup>]]や[[グルタミン酸]]、[[アスパラギン酸]]等のアミノ酸アニオンにも透過性を示すものも多いことから、一般にアニオンチャネルとも呼ばれる。細胞[[膜電位]]、細胞内[[カルシウム]]イオン濃度、細胞容積の変化や、リガンドの結合あるいは[[cAMP]]依存性の[[リン酸化]]反応に応答して開口する塩素チャネルがある。神経系において最もよく知られる塩素チャネルは、神経細胞の興奮、抑制調節に関与するリガンド作動性塩素チャネル（[[GABAA受容体|GABA<sub>A</sub>受容体]]、[[GABAC受容体|GABA<sub>C</sub>受容体]]、[[グリシン受容体]]）であるが、この項ではそれ以外の塩素チャネルについて解説する。リガンド作動性以外の塩素チャネルについて、現在のところ特異的な[[阻害薬]]がほとんど無い。塩素チャネルは神経系を含むあらゆる種類の細胞に発現し、膜電位や細胞容積の調節、細胞の移動、増殖や[[細胞死]]（[[アポトーシス]]）、[[分泌]]などの細胞の基本機能に広く関与しており、チャネルとの関連疾患も数多く知られている。 | ||
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== 種類 == | == 種類 == | ||
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#[[ClC塩素チャネル]] | #[[ClC塩素チャネル]] | ||
#[[カルシウム依存性塩素チャネル]]（calcium-activated chloride channel; CaCC) | #[[カルシウム依存性塩素チャネル]]（calcium-activated chloride channel; CaCC) | ||
#[[細胞容積感受性塩素チャネル]] (volume-regulated chloride channel) | #[[細胞容積感受性塩素チャネル]] (volume-regulated chloride/anion channel; VRAC) | ||
#[[CFTR]]（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル | #[[CFTR]]（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）塩素チャネル | ||
#リガンド作動性塩素チャネル | #リガンド作動性塩素チャネル | ||
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! scope="col" | 関連疾患 | ! scope="col" | 関連疾患 | ||
|- | |- | ||
|rowspan="3" |'''ClC塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69734737 | |rowspan="3" |'''ClC塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69734737 ClC-2 (<i>CLCN2</i>)] | ||
| style="text-align: center;" | ～3 | | style="text-align: center;" | ～3 | ||
| style="text-align: center;" | Cl<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | Cl<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | ||
| style="text-align: center;" | Zn<sup>2+</sup>, Cd<sup>2+</sup>, NPPB, 9-AC, DPC || n.d. | | style="text-align: center;" | Zn<sup>2+</sup>, Cd<sup>2+</sup>, NPPB, 9-AC, DPC | ||
| style="text-align: center;" | n.d. | |||
|- | |- | ||
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70305610 | | scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70305610 ClC-3 (<i>CLCN3</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/73512560 ClC-4 (<i>CLCN4</i>)] | ||
| style="text-align: center;" | n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | ||
| style="text-align: center;" | n.d. || n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
| style="text-align: center;" | n.d. | |||
|- | |- | ||
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69237143 | | scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69237143 ClC-6 (<i>CLCN6</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/71307256 ClC-7 (<i>CLCN7</i>)] | ||
| style="text-align: center;" | n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
| style="text-align: center;" | n.d. | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
| style="text-align: center;" | n.d.||大理石骨病（ClC-7） | | style="text-align: center;" | n.d. | ||
| style="text-align: center;" | 大理石骨病（ClC-7） | |||
|- | |- | ||
| rowspan="2"|'''カルシウム依存性塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68443086 Ano1/TMEM16A]<br> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68157397 Ano2/TMEM16B] | | rowspan="2"|'''カルシウム依存性塩素チャネル'''|| [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68443086 Ano1/TMEM16A (<i>ANO1</i>)]<br> [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/68157397 Ano2/TMEM16B (<i>ANO2</i>)] | ||
| style="text-align: center;" | ～8 | | style="text-align: center;" | ～8 | ||
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | ||
| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, SITS, NPPB, DPC||消化管間質腫瘍（GIST; Ano1） | | style="text-align: center;" | NFA, DIDS, SITS, NPPB, DPC | ||
| style="text-align: center;" | 消化管間質腫瘍（GIST; Ano1） | |||
|- | |- | ||
| scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70302992 Best1]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1931 Best2] | | scope="row" | [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/70302992 Best1 (<i>BEST1</i>)]<br>[http://mouse.brain-map.org/experiment/show/1931 Best2 (<i>BEST2</i>)] | ||
| style="text-align: center;" | ～2 | | style="text-align: center;" | ～2 | ||
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | ||
| style="text-align: center;" | NFA, DIDS, NPPB||卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）<br>常染色体優性硝子体網脈絡膜症 | | style="text-align: center;" | NFA, DIDS, NPPB | ||
| style="text-align: center;" | 卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）<br>常染色体優性硝子体網脈絡膜症 | |||
|- | |- | ||
| rowspan="2"|'''細胞容積感受性塩素チャネル'''|| | | rowspan="2"|'''細胞容積感受性塩素チャネル'''||VSORアニオンチャネル（遺伝子未同定） | ||
| style="text-align: center;" | 50-80 （脱分極時）<br>10-20 （過分極時） | | style="text-align: center;" | 50-80 （脱分極時）<br>10-20 （過分極時） | ||
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | ||
| style="text-align: center;" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB||脳血管障害 | | style="text-align: center;" | DIDS, SITS, DNDS, NPPB, NFA, IAA-94, phloretin, DCPIB | ||
| style="text-align: center;" | 脳血管障害 | |||
|- | |- | ||
| scope="row" | マキシアニオンチャネル | | scope="row" | マキシアニオンチャネル （遺伝子未同定） | ||
| style="text-align: center;" | 300-400 | | style="text-align: center;" | 300-400 | ||
| style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | I<sup>–</sup> > Br<sup>–</sup> > Cl<sup>–</sup> | ||
| style="text-align: center;" | Gd<sup>3+</sup>, DIDS, SITS, NPPB, アラキドン酸||脳血管障害 | | style="text-align: center;" | Gd<sup>3+</sup>, DIDS, SITS, NPPB, アラキドン酸 | ||
| style="text-align: center;" | 脳血管障害 | |||
|- | |- | ||
| '''CFTR塩素チャネル''' || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69548870 CFTR] | | '''CFTR塩素チャネル''' || [http://mouse.brain-map.org/experiment/show/69548870 CFTR (<i>CFTR</i>)] | ||
| style="text-align: center;" | 6-10 | | style="text-align: center;" | 6-10 | ||
| style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | | style="text-align: center;" | Br<sup>–</sup> ≥ Cl<sup>–</sup> > I<sup>–</sup> | ||
| style="text-align: center;" | CFTR<sub>inh</sub>-172, グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB||嚢胞性線維症 | | style="text-align: center;" | CFTR<sub>inh</sub>-172, グリベンクラミド, ロニダミン, DPC, NPPB | ||
| style="text-align: center;" | 嚢胞性線維症 | |||
|} | |} | ||
遺伝子名はAllen Brain Atlasの[[in situハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]データーへのリンク | 遺伝子名はAllen Brain Atlasの[[in situハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]データーへのリンク | ||
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神経系におけるClCタンパク質の異常と疾患との関連は未だ確立していない。但し、神経系以外では、ClC-1の変異と先天性ミオトニア、ClC-5の変異とDent病（近位尿細管障害と腎石灰化）、ClC-7の変異と大理石骨病（破骨細胞の骨吸収機能障害による骨硬化）との関連がよく知られている。<br> | 神経系におけるClCタンパク質の異常と疾患との関連は未だ確立していない。但し、神経系以外では、ClC-1の変異と先天性ミオトニア、ClC-5の変異とDent病（近位尿細管障害と腎石灰化）、ClC-7の変異と大理石骨病（破骨細胞の骨吸収機能障害による骨硬化）との関連がよく知られている。<br> | ||
なお、かつてヒトClC- | なお、かつてヒトClC-2の遺伝子（<i>CLCN2</i>）異常は[[特発性全般てんかん]]の原因となりうることが報告されたが、そのClC-2変異体の機能解析の結果、現在その報告に対しては否定的な見解が占める。 | ||
== カルシウム依存性塩素チャネル == | == カルシウム依存性塩素チャネル == | ||
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===疾患との関連=== | ===疾患との関連=== | ||
Ano1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bの異常と神経系疾患との関連は未だ不明である。但し、Ano1/ | Ano1/TMEM16A及びAno2/TMEM16Bの異常と神経系疾患との関連は未だ不明である。但し、Ano1/TMEM16AはCaCCの機能が判明する以前より、悪性腫瘍、特に消化管間質腫瘍（GIST）で豊富に発現していることが知られており、それはその腫瘍の起源とされる消化管運動のペースメーカー細胞（カハールの介在細胞、interstitial cell of Cajal; ICC）がAno1を豊富に発現していることを反映すると考えられている。<br> | ||
Best1については、卵黄状黄斑ジストロフィ（ベスト病）や硝子体網脈絡膜症の発症と関わる変異体が100種類以上知られており、それらの変異体の多くでCaCC機能の減退が認められている。しかし、その減退と発症機序との関連には不明点や疑問点が多い。また、それらの変異体と神経・グリア機能の異常との関連等も未だ明らかになっていない。 | |||
== 細胞容積感受性塩素チャネル == | == 細胞容積感受性塩素チャネル == | ||
典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含む、あらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; | 典型的には細胞容積の増大に伴い開口する塩素チャネルである。神経系の細胞を含む、あらゆる細胞種で容積増大により最も多く活性化されるのが、細胞容積感受性外向整流性アニオンチャネル（volume-sensitive outwardly rectifying anion channel; VSOR）と呼ばれるものである。その分子実体は長らく解明されていなかったが<ref name="ref5"><pubmed>19171657</pubmed></ref>、近年ロイシンリッチリピート配列を持つLRRC8Aが不可欠な分子要素であることが報告された<ref><pubmed> 24725410 </pubmed></ref><ref><pubmed> 24790029 </pubmed></ref>。但し、LRRC8Aがポア構造を持つチャネル本体なのか、あるいはそれに付随する制御蛋白なのか否かについては、まだ解明されていない<ref name="refTO"><pubmed> 24937753 </pubmed></ref>。 | ||
その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）<ref name="ref6"><pubmed>19340557</pubmed></ref>と呼ばれるものや、上述のClC-2、Best1も容積感受性があることが知られている。 | その他、マキシアニオンチャネル（maxi-anion channel）<ref name="ref6"><pubmed>19340557</pubmed></ref>と呼ばれるものや、上述のClC-2、Best1も容積感受性があることが知られている。 | ||
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=== 構造 === | === 構造 === | ||
細胞容積感受性塩素チャネル（VRAC）として代表的なVSORやマキシアニオンチャネルの分子実体は未だ明らかになっていないが、様々な大きさの[[ポリエチレングリコール]]によるチャネル電流の抑制程度の検討から、それぞれのポアの内径が約0.6 nm、1.3 nmと推定されている<ref name="ref6" /><ref name="ref9"><pubmed>15498575</pubmed></ref>。このことはVSORがグルタミン酸（分子径～0.35 nm）透過性を持つこと、マキシアニオンチャネルが[[ATP]]（～0.65 nm）透過性を持つことと合致する。 | |||
=== 発現 === | === 発現 === | ||
近年不可欠な分子要素が同定されたばかりのVSORや、まだ責任分子が同定されていないマキシアニオンチャネルについて、それらのmRNA及びタンパク質の神経系での発現分布はまだ確認されていないが、機能的には細胞に低浸透圧負荷を与えて膨張させることにより、少なくともVSORについては、その活性は神経、グリア双方で確実に観測される<ref name="ref5" /><ref name="refTO" />。マキシアニオンチャネルについても、神経、グリア双方でその活性は報告されているが、低浸透圧負荷の場合はVSOR活性の方が圧倒的に優勢なため、明瞭な観測には予めVSOR活性化を阻害剤で抑制しておく必要がある<ref name="ref6" />。 | |||
=== 機能 === | === 機能 === | ||
細胞膨張時の細胞容積感受性塩素チャネル活性化の主たる役割は、細胞内Cl<sup>–</sup>の流出を促して細胞内浸透圧を減少させることにより、細胞容積を元の大きさに戻すこと（調節性容積減少; regulatory volume decrease; RVD）である。但し、その達成にはK<sup>+</sup>流出も同時に起こって電気的中性が保たれることで、持続的な正味の溶質（KCl）の流出が起こる必要がある。生理的範囲の神経活動においても、高頻度神経発火中は神経細胞内に向かって正味NaClの流入が起こり、また活動電位の再分極中に神経から放出されたK<sup>+</sup>がCl<sup>–</sup> | 細胞膨張時の細胞容積感受性塩素チャネル活性化の主たる役割は、細胞内Cl<sup>–</sup>の流出を促して細胞内浸透圧を減少させることにより、細胞容積を元の大きさに戻すこと（調節性容積減少; regulatory volume decrease; RVD）である。但し、その達成にはK<sup>+</sup>流出も同時に起こって電気的中性が保たれることで、持続的な正味の溶質（KCl）の流出が起こる必要がある。生理的範囲の神経活動においても、高頻度神経発火中は神経細胞内に向かって正味NaClの流入が起こり、また活動電位の再分極中に神経から放出されたK<sup>+</sup>がCl<sup>–</sup>とともに隣接するアストログリアに流入することで、双方の細胞とも膨張しうるが、細胞容積感受性塩素チャネルはそれらの膨張の緩和及び容積の復旧に関わると考えられる<ref name="refTO" />。 | ||
VSORは細胞膨張時のみならず、種々の[[受容体]]刺激を通じて細胞膨張を伴わずに活性化されうることが知られている。その場合は同様に細胞内溶質が流出することにより、細胞容積の縮小が誘起される。この機序はアポトーシスの必要条件となっていることが知られている<ref name="ref5" />。また、近年この受容体刺激を介するVSOR活性化は、1細胞上で局所的に誘導されうることが判明し<ref name="ref18"><pubmed>21690189</pubmed></ref> | VSORは細胞膨張時のみならず、種々の[[受容体]]刺激を通じて細胞膨張を伴わずに活性化されうることが知られている。その場合は同様に細胞内溶質が流出することにより、細胞容積の縮小が誘起される。この機序はアポトーシスの必要条件となっていることが知られている<ref name="ref5" />。また、近年この受容体刺激を介するVSOR活性化は、1細胞上で局所的に誘導されうることが判明し<ref name="ref18"><pubmed>21690189</pubmed></ref>、VSOR活性化が局所的な容積調節を伴う細胞の形態変化や移動を駆動する役割を持つことも示唆されている<ref name="refTO" />。 | ||
また、VSORはグルタミン酸、マキシアニオンチャネルはグルタミン酸及びATPに対する透過性を持つことから、これらは細胞間情報伝達にも寄与しうることが知られている<ref name="ref5" /><ref name="ref6" />。 | また、VSORはグルタミン酸、マキシアニオンチャネルはグルタミン酸及びATPに対する透過性を持つことから、これらは細胞間情報伝達にも寄与しうることが知られている<ref name="ref5" /><ref name="refTO" /><ref name="ref6" />。 | ||
===疾患との関連=== | ===疾患との関連=== | ||
虚血性脳血管障害における過興奮性毒性（excitotoxicity）をもたらすグルタミン酸の大部分は、アストログリアからのVSORを介する放出によるものであることが知られている<ref name="ref5" /><ref name="refTO" />。従って、脳浮腫軽減のための高浸透圧負荷は、VSOR活性化の抑制を通じて過興奮性毒性を軽減する意義もある。また、同障害時の細胞間ATPシグナリングにおいて、マキシアニオンチャネルはそのATPの放出経路の一端を担うことが示されている<ref name="ref6" />。<br> | |||
また、悪性腫瘍細胞は、その組織への浸潤の際に細胞容積がダイナミックに変化しており、VSORを始めとする細胞容積感受性塩素チャネルの活性化がその容積変化を駆動していることが、例えばグリオーマ細胞で示されている<ref name="ref19"><pubmed>11567057</pubmed></ref><ref name="ref20"><pubmed>22114291</pubmed></ref>。 | |||
== CFTR塩素チャネル == | == CFTR塩素チャネル == | ||
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== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||