「抗精神病薬」の版間の差分

　抗精神病薬の歴史は、1950年に中枢作用の強い抗ヒスタミン（histamine）薬として開発されたクロルプロマジン（chlorpromazine）に端を発する。当初は外科医のLaboritが、強化[[wikipedia:JA:麻酔|麻酔]]（人工冬眠）に用いて外科手術後のショックを予防する目的で使用した。その後、1952年に精神科医のDelayとDenikerが、統合失調症や[[躁病]]患者に投与したところ、覚醒状態で抗幻覚・妄想作用と鎮静作用を示すことを報告した。1958年にベルギーのJanssenは、ブチロフェノン（butyrophenone）系抗精神病薬の[[ハロペリドール]]（haloperidol）を開発した。1963年には[[wikipedia:JA:アルビド・カールソン|Carlsson]]とLindqvistが、これらの薬物が脳内[[ドーパミン]]（dopamine）の代謝産物を増加させることを報告し、統合失調症の「[[dopamine仮説]]」（dopamine神経の過剰興奮が統合失調症の病因）の糸口を作った。その後ベンズアミド（benzamide）系、イミノジベンジル（iminodibenzyl）系などの第1世代（定型または従来型）抗精神病薬 (First-Generation Antipsychotics; FGA)が数多く開発され上市された。 FGAの開発コンセプトは、抗精神病薬の臨床用量（または血漿中濃度）が、[[dopamine D₂受容体]]遮断作用と正の相関を示すため、D₂受容体の遮断作用が抗精神病効果の発現に本質的に重要であるというものであった。

　1958年に合成された第2世代（非定型または新規）抗精神病薬(Second-Generation Antipsychotics; SGA)の原型であるクロザピン（clozapine）は、FGAの欠点をかなり克服したが、約1%の頻度で[[wikipedia:JA:無顆粒球症|無顆粒球症]]という致死的副作用が発現したため、本邦を含む多くの国で開発が中断された。しかし、クロザピンの薬理作用の研究が進むにつれて、抗D₂受容体作用に比べて相対的に強い[[セロトニン]]（serotonin） [[5-HT_2A受容体]]遮断作用が注目されるようになった。Janssenは、5-HT_2A受容体遮断作用を有する[[ピパンペロン]]（pipamperone）が、陰性症状に比較的有効でEPSの発現が少ない事実に気づき、1984年にserotonin dopamine遮断薬 (Serotonin Dopamine Antagonist; SDA)の原型といえる[[リスペリドン]]（risperidone）の開発を導いた。

　Clozapineは、1988年に米国のKaneらによって治療抵抗性統合失調症に対するchlorpromazineとの[[wikipedia:JA:二重盲検比較試験|二重盲検比較試験]]で優位性が証明されたのを受け、1990年米国で承認された。現在厳密な副作用モニタリングのもと、世界100ヶ国以上の国々で上市されている。  

　本邦では2006年にD₂受容体[[部分作動薬]]のアリピプラゾール（aripiprazole）が、2008年にブロナンセリン（blonanserin）、2009年にclozapine、2011年にrisperidoneの主要活性代謝産物であるパリペリドン（paliperidone）が上市され、2012年4月現在8種類のSGAが統合失調症の薬物治療の中心となっている。特に、aripiprazoleをはじめとするD₂受容体部分作動薬は、FGAやSGAとは異なる機序でdopamine伝達の安定化作用を有しているため、第3世代抗精神病薬 (Third-Generation Antipsychotics; TGA)と位置付ける研究者もいる。  

　SDAとしてrisperidone、perospirone、paliperidone、lurasidone（本邦臨床試験中）、ziprasidone（本邦臨床試験中）、asenapine（本邦臨床試験中）がある。多元受容体標的化抗精神病薬 (multi-acting receptor-targeted antipsychotics; MARTA)としてclozapine、olanzapine、quetiapineがあるが、欧米ではMARTAの呼称は一般的ではない。BlonanserinはD₂受容体の親和性が5-HT_2A受容体の親和性よりも強いSGAであるため、Dopamine Serotonin Antagonist (DSA)と呼ぶ研究者もいる。なお、本邦では未承認のamisulprideは、D₂受容体よりもD₃受容体に選択性が高いbenzamide誘導体でありSGAに分類される。（図2）

　Aripiprazoleが現在上市されており、[[dopamine system stabilizer]] (DSS)とも称される。D₂受容体と5-HT_1A部分作動作用などを有するOPC-34712と、D₂とD₃受容体の遮断作用と部分作動作用を有するcariprazineは、2012年4月現在臨床試験中である。  

　Dopamine神経系は、[[中脳辺縁系]]、[[中脳皮質系]]、[[黒質線条体系]]、[[下垂体漏斗系]]の4つの回路がある。Dopamine受容体はD₁からD₅まで5種類のsubtypeが存在し、脳内分布も異なる。また存在する場所によっては、[[シナプス前部位受容体]]（[[自己受容体]]）や[[シナプス後部位受容体]]に分けられる。幻覚や妄想などの精神病症状は、中脳辺縁系においてdopamine神経の過活動が生じて[[神経終末]]からのdopamine放出が増加し、シナプス後部のD₂受容体が過剰に刺激されて生じると推定されている。現在使用可能なすべての抗精神病薬は、程度の差はあるがシナプス後部位D₂受容体に対して遮断作用を有し、中脳辺縁系のdopamineの過剰な伝達を阻害して精神病症状を緩和すると推定されている<ref name="ref2"><pubmed> 15289815 </pubmed></ref>。

　ほとんどのSGAは、有効治療用量内ではEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない。このSGAのメリットは、薬理学的にFGAとはいくつか異なった作用機序に由来する。ただし、D₂受容体阻害作用を除いて、すべてのSGAに共通する薬理学的作用機序はいまだ明らかでない。 Meltzerら<ref><pubmed> 2571717 </pubmed></ref>は1989年に、SGAの「非定型性 (atypicality)」すなわちEPSを惹起しない用量範囲内で抗精神病効果を示すという特性に対して最も重要なのは、D₂受容体遮断作用に比べて5-HT_2A受容体遮断作用が相対的に強いことであると主張し、「serotonin-dopamine仮説」を提唱した。[[縫線核]]を起始核とする[[serotonin神経]]は、[[中脳黒質]]から線条体に投射するdopamine神経に対して抑制的に作用しており、dopamine神経上の5-HT_2A受容体を遮断することで、dopamine神経の抑制が解除（脱抑制）されてdopamineの放出を促進し、抗精神病薬によるD₂受容体遮断を一部緩和してEPSを軽減すると考えられている。

　またD₂受容体遮断作用に5-HT_2A受容体遮断作用が加わると、前頭前野や[[海馬]]でdopamineの放出が亢進して、陰性症状や認知機能障害に対して効果を発揮すると推定されている。

　次に多くのSGAは、FGAよりもD₂受容体遮断作用が弱いという特徴がある。抗精神病薬のD₂受容体に対する親和性の強さは、内因性のdopamineと比較して強い場合には固い結合 (tight binding)、弱い場合には緩い結合 (loose binding)と呼ばれる。また抗精神病薬とD₂受容体との結合－解離の時間経過に関して、PETやSPECTによる研究および血漿中prolactin値の変動などにより、1日1回投与でも24時間以上D₂受容体の阻害が持続する抗精神病薬と、24時間以内にD₂受容体の占拠率が速やかに低下するか、D₂受容体から速やかに解離する薬物に分類される。

　KapurとSeemanら <ref><pubmed> 11229973 </pubmed></ref>は、抗精神病薬がいかに速くD₂受容体に結合するかよりも、D₂受容体からいかに速く解離するか（k_offで示す）が、SGAの“非定型性”に重要であるとする「急速解離 (fast dissociation)仮説」を提唱した。すなわちすべての抗精神病薬は、D₂受容体からの解離の速度にかかわらず、その占拠率に応じて持続性の dopamine伝達を抑制する。しかし、D₂受容体から素早く解離できる薬剤は、ストレスなどによるdopamineの一過性の過剰放出に反応して速やかに置換することで、dopamine伝達をより生理的に近い状態に保持できると考えた。Loose bindingは、内因性のdopamineよりD₂受容体に対する親和性が弱いclozapine、quetiapine、olanzapineでEPSが少ない理由の一つとなり、fast dissociationはclozapine、quetiapine、perospironeによるEPSや高prolactin血症の発現頻度が少ない機序を説明可能である。しかしrisperidoneは、内因性のdopamineより強く結合し、1日1回投与でも24時間以上D₂受容体の阻害が持続する抗精神病薬であり、彼らの理論に当てはまらない。同様に、SGAのblonanserinやolanzapineは遅いk_offを示す。したがって「serotonin-dopamine仮説」や「急速解離仮説」は、多くのSGAの作用機序を説明できるのは事実であるが、すべてのSGAに共通した機序ではない点に留意する必要がある <ref name="ref2"><pubmed> 15289815 </pubmed></ref>。  

　SGAの中には5-HT_2C、[[5-HT₆]]、[[5-HT₇]]受容体遮断作用や[[5-HT_1A]]受容体部分作動作用を有する薬剤がある。5-HT_1A受容体は、縫線核ではシナプス前の[[細胞体]]に自己受容体として存在し、5-HT ニューロンの発火率を抑制する。また辺縁系や大脳皮質ではシナプス後に存在し、発火率を抑制している。Clozapine、perospirone、quetiapineおよびziprasidoneは、5-HT_1A受容体部分作動作用を有しており、D₂と5-HT_2A受容体間の相互作用と5-HT_1A受容体の機能的活性化を介して、前頭葉皮質のdopamine遊離を促進することで、陰性症状や認知機能障害、不安・抑うつ症状に対する効果が期待できる可能性がある。

=== Dopamine部分作動薬の作用機序 ===

　Aripiprazoleは、D₂ 受容体の部分作動薬でありD₂ に高い親和性を示すが、その固有活性は内因性のdopamineよりも低い。この特性によりシナプス間隙のdopamine量に応じて、[[遮断薬]](antagonist)あるいは[[作動薬]](agonist)として作用が変化する。例えばdopamineが過剰な状態では、シナプス前のdopamine自己受容体に作動薬として働き、dopamineの合成と放出を抑制する。またシナプス後D₂受容体には遮断薬として働いて、抗精神病効果を発揮すると推定されている。一方、dopamine伝達が低下した状態では、aripiprazoleは機能的に本来の作動薬として作用し、dopamine機能を調節することで、D₂受容体の完全遮断薬であるFGAがもたらすようなdopamine神経伝達の低下状態が持続することを防ぐことが可能となる。なお、aripiprazoleは5-HT_1A受容体部分作動作用も有しているが、臨床効果にどれほど寄与するかは不明である。  

　SGAとFGAの有効性を比較した150本の無作為化二重盲検比較試験のメタ解析 <ref name="ref3"><pubmed> 19058842 </pubmed></ref>では、4種類のSGA (amisulpiride、clozapine、olanzapine、risperidone) が、[[陽性症状]]に対してFGAよりも有意に高いeffect size (-0.13〜-0.36)を示したが、他のSGA (aripiprazole、quetiapine、sertindole、ziprasidone、zotepine) は、FGAと有意差がみられなかった。陰性症状に対しても、上記の4種類のSGAが、FGAよりも有意に高いeffect size (-0.13〜-0.32)を示したが、他のSGAは、FGAと有意差を認めなかった。ただし、一次性の陰性症状に対する有効性は、低用量のamisulpirideを除いて明らかではなく、SGAの一部は、抑うつ症状に対する改善効果や低いEPS発現率を介して、二次性の陰性症状に効果を発揮している可能性がある<ref name="ref1" />。

　抗精神病薬の短期間の有効性 (efficacy)を検証する臨床試験は、厳密に統制された条件下で実施するため、その結果が日常臨床にすぐに還元できるとは限らない。そこで、対象患者や併用薬などの制限を緩和し、実際の臨床現場の実情を反映した総合的な治療効果（有用性：effectiveness）を示す評価指標を用いたより長期のアウトカム(effectiveness)試験が、デザインされ実施されてきた。その代表的な試験は、米国政府主導で実施された[[wikipedia:Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness|Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness]] (CATIE)である <ref><pubmed> 16172203 </pubmed></ref>。CATIEは1,493名の慢性期統合失調症患者を対象とした3相から成る18か月間の多施設二重盲検比較試験で、主要評価項目は「あらゆる理由による治療中断」である。第I相では、SGA4剤 (olanzapine、 quetiapine、 risperidone、ziprasidone)とFGAのperphenazineが比較され、olanzapineが最も低い治療中断率（64%）を示したが、その他のSGAは陽性症状や陰性症状に対してperphenazineと有意な違いを示さなかった。

　498名の初回エピソード統合失調症患者を対象とした[[wikipedia:European First-Episode Schizophrenia Trial|European First-Episode Schizophrenia Trial]] (EUFEST)は、1年間の多施設オープン無作為化試験であり、amisulpride、olanzapine、quetiapineおよびziprasidoneのeffectivenessが、低用量のhaloperidolと比較された <ref><pubmed> 18374841 </pubmed></ref>。この試験の主要評価項目も「あらゆる理由による治療中断」であった。治療中断率はamisulpride 40%、olanzapine 33%、quetiapine 53%、ziprasidone 45%、 haloperidol 72%であり、SGAはhaloperidolより有意に治療中断率が低かった。しかし、陽性症状や陰性症状に関しては、薬剤群間で有意な差はみられなかった。したがって、CATIE とEUFEST 試験の結果からは、SGAがFGAより陽性症状や陰性症状に関して明らかに優っているわけではなく、薬剤間の違いも大きくないことが判明した。

　統合失調症の認知機能障害は、患者の社会的・職業的機能に影響するため疾患の中核的障害と考えられ、重要な治療標的となっている。現在までの知見で、SGAはFGAより認知機能改善効果が若干大きい可能性がある。例えばWoodwardら <ref><pubmed> 15784157 </pubmed></ref>は、SGAとFGAを比較した14本の無作為化比較試験をメタ解析し、SGA4剤 (clozapine、olanzapine、risperidone、quetiapine)の[[global cognitive index]]のeffect sizeは0.24で、FGAより改善効果が若干優れ、項目別では学習と処理速度が有意であった。また認知機能改善プロフィールは薬剤ごとに異なる可能性を示唆した。 　  

　SGAの抗うつ効果に関して、placeboと比較した無作為化対照試験では、amisulpride、aripiprazole、olanzapine、quetiapine、risperidone、ziprasidoneは、有意な抗うつ効果を有する可能性が示唆されている <ref><pubmed> 15812601 </pubmed></ref>。また、SGAとFGAの有効性を比較したメタ解析 <ref name="ref3" />では、amisulpride、aripiprazole、clozapine、olanzapineおよびquetiapineは、抑うつ症状に関してはFGAより有意に優れた有効性を示した。しかし、これらのSGA薬剤間での優劣は不明である。

　Leuchtら <ref name="ref3" />は、FGAとSGAを比較した14本の長期投与試験についてメタ解析を実施し再発率を検討した。その結果、olanzapine、risperidoneおよびsertindoleは、FGAよりも有意に再発予防効果が優れていた。この理由として、有効性が高いためかadherenceが向上したためか、あるいはその両者によるかは不明である。

　抗精神病薬は中枢性、末梢性に多様な副作用を示すが、その出現頻度や程度は薬物ごとに異なり用量も影響する。副作用はD₂ 受容体、[[ムスカリン性acetylcholine (Ach)受容体]]、[[adrenaline (α₁)受容体]]、[[histamine (H₁)受容体]]が、抗精神病薬で遮断された結果生じるものが多い <ref name="ref1" />。多くの副作用は投与早期に出現し、長期投与で耐性を生じやすいが、持続的使用の後出現するものもある。軽微な副作用は、抗精神病薬の減量や薬物の変更、副作用止めの薬物の追加などで対応可能な場合が多い。しかし、頻度は低いが[[wikipedia:JA:悪性症候群|悪性症候群]]など重篤な副作用もある。一般的にSGAは、FGAと比較して、EPS、過鎮静、抗コリン性副作用の発現頻度は低いが、体重増加や[[wikipedia:JA:高血糖|高血糖]]など代謝性の副作用に注意が必要である。  

　抗精神病薬が黒質線条体系のD₂受容体を遮断した結果、脳内のdopamineとAchのバランスが崩れて出現する。Haloperidolなど高力価薬で多く、低力価薬やSGAでは少ない。投与開始後早期に現れる急性のEPSと、長期投与で出現する遅発性のEPSがある。 急性のEPSとして、[[急性ジストニア]] (dystonia)、parkinsonism、アカシジア (akathisia)がある。急性dystoniaは、眼球上転、舌・頚部・体幹のねじれや突っ張りが特徴的である。Parkinsonismは、[[筋固縮]]、[[振戦]]、[[無動]] (akinesia)を3徴候とし、[[仮面様顔貌]]、[[小刻み歩行]]や流涎もみられる。Akathisia（静座不能症）は、「じっとしていられない、足がムズムズする」などの異常な感覚を自覚し、不眠、不安、焦燥感を伴うことが多く、精神症状との鑑別が重要である。 遅発性のEPSは、D₂受容体の過感受性によるとされるTDが代表的である。口唇や舌をモグモグ動かすような口周囲の[[不随意運動]]がほとんどである。抗コリン薬はTDを悪化させるので注意が必要である。  

　代謝系副作用として、食欲亢進、体重増加、高血糖（耐糖能異常）、[[wikipedia:JA:高脂血症|高脂血症]]、[[wikipedia:JA:II型糖尿病|II型糖尿病]]が問題となる。食欲増加には、H₁受容体や5-HT_2C受容体の遮断作用の関与が推定されている。清涼飲料水の多飲や過食後、著しい高血糖から[[wikipedia:JA:糖尿病性ケトアシドーシス|糖尿病性ケトアシドーシス]]（ketoacidosis）や[[wikipedia:JA:糖尿病性昏睡|糖尿病性昏睡]]など重篤な副作用が生じることがある。SGAの中では、clozapineやolanzapineが代謝系副作用の頻度が高い。 内分泌系副作用としては高prolactin血症が代表的であり、それに起因する乳汁分泌、無月経、女性化乳房、性欲減退、勃起障害や射精障害などの性機能障害がある。下垂体のD₂受容体の遮断作用に基づくとされ、risperidoneやpaliperidoneを除くSGAは、通常の用量下では高prolactin血症を来たしにくい。 抗精神病薬を長期服用している患者には、病的な多飲水を原因とする[[低Na血症]]を認める場合がある。[[抗利尿ホルモン]]不適合分泌症候群が生じていることもあり、さらに低Na血症が進行すると、水中毒に至り意識障害やけいれんに至る。