「摂食制御の神経回路」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2012年5月19日　原稿完成日：2012年6月13日<br>

[[Image:Neural connection.png|thumb|right|500px|<b>図1．摂食行動制御に関わる主な神経回路</b><br />AP:[[最後野]]　ARC:[[弓状核]]　DMH:[[背内側核]]　DR:[[背側縫線核]]　IS:[[島皮質]]　LHA:[[外側野]]　MA:[[運動野]]　NAc:[[側坐核]]　NTS:[[孤束核]]　OFC:[[眼窩前頭皮質]]　PB:[[結合腕傍核]]　PVN:[[室傍核]]　Sc:[[脊髄]]　VMH:[[腹内側核]]　VTA:[[腹側被蓋野]]　V:[[三叉神経]]　VII:[[顔面神経]]　XII:[[舌下神経]]]]

　弓状核は摂食行動制御の中心に位置すると考えられている。弓状核への主な入力は室傍核、[[内側視索前野]]、[[背内側核]]、外側野、[[前乳頭核]]、[[分界条床核]]、[[扁桃体内側核]]、[[中隔核]]であり、出力は室傍核、内側視索前野、背内側核に多い。弓状核には、摂食行動を促進するニューロペプチドY (Neuropeptide Y: NPY）および[[アグーチ関連ペプチド]]（Agrouti-related peptide: AgRP）を産生する神経細胞と、摂食行動を抑制する[[&alpha;-メラノサイト刺激ホルモン]]（α-melanocyte stimulating hormone: α-MSH）を産生する細胞が存在する。NPY産生神経細胞とAgRP産生神経細胞はほぼ同一の細胞集団であることからNPY/AgRP神経細胞と記載されることもある。α-MSH は、[[プロオピオメラノコルチン]]（proopiomelanocortin: POMC）神経細胞が産生する前駆体タンパク質POMCが酵素によってプロセスされて生成される。POMC神経は[[コカイン・アンフェタミン調節転写産物]]（cocaine- and amphetamine-regulated transcript: CART）も産生することからPOMC/CART神経と記載されることもある。NPY、AgRP、α-MSHに加えて、摂食行動抑制作用を示す[[ガラニン様ペプチド]]（galanin-like peptide: GALP）は視床下部では弓状核のみに発現している。また、弓状核は[[レプチン受容体]]が最も強く発現している部位であり、レプチン投与後にレプチン受容体シグナル活性化のマーカーであるリン酸化Stat3陽性細胞数が著増する。

　弓状核のNPY/AgRP神経は摂食行動を促進する。[[wikipedia:ja:ジフテリア毒素|ジフテリア毒素]]受容体をNPY/AgRP神経細胞のみに発現させたマウスにジフテリア毒素を投与すると、NPY/AgRP神経が数日で脱落する。この脱落に伴って、マウスの摂食量や体重が低下する<ref><pubmed> 16158063 </pubmed></ref>。NPY/AgRP神経細胞が分泌するNPY、AgRP、GABAのうち、どれが摂食を制御するか明らかにするために、NPY, Vgat, MC4Rの機能を欠損させた上で、NPY/AgRP神経を活性化させたところ、NPY, Vgat, MC4Rの機能をすべて落とした場合だけ、摂食行動促進が見られなかった。3種のうち1つでも機能するとNPY/AgRP神経の活性化により摂食行動が促進された(Krashes 2013)。このことからも、摂食制御する機構の冗長性がわかる。NPY/AgRP神経はGABAやNPYを介してPOMC神経細胞を抑制する（Atasoy 2012）。NPY/AgRP神経から室傍核への投射が、摂食行動の実行に重要であり、NPY/AgRP神経はメラノコルチン4受容体、GABAA受容体、Y1受容体を介して室傍核のSim1陽性[[メラコルチン4受容体]]陽性神経細胞を抑制し、この結果、摂食行動が促進される(Atasoy 2012; Krashes 2014)。NPY/AgRP神経細胞はレプチン、グレリン、[[インスリン]]などの受容体を発現しており、レプチンやインスリンにより抑制性に、グレリンにより興奮性に制御される。

　弓状核のPOMC神経はα-MSHを介して摂食行動を抑制する。POMC神経細胞の大部分は、NPY/AgRP神経細胞と異なりGABA作動性ではない。POMC神経細胞にはオレキシンの摂食、体重制御に重要な[[オレキシン2型受容体]]やレプチン、セロトニン、NPYの受容体も豊富に発現している<ref><pubmed> 19117547 </pubmed></ref>。POMC神経は腹内側核から興奮性入力を受けており、この入力によって摂食行動は抑制される（Sternson 2005）。[[エストロゲン]]は摂食行動を抑制するが、エストロゲン受容体は弓状核に豊富に発現しており、エストロゲンによってPOMCの発現が増加する<ref><pubmed> 17195839 </pubmed></ref>。  

　腹内側核の内側部はレプチン受容体やオレキシン受容体が豊富に発現しており、摂食行動に重要な働きをしている。腹内側核は[[視床下部#.E8.A6.96.E4.BA.A4.E5.8F.89.E4.B8.8A.E6.A0.B8|視交叉上核]]、弓状核、室傍核、背内側核、外側野と密な線維連絡を持ち、扁桃体、結合腕傍核からの投射を受ける。特に、腹内側核PACAP陽性細胞から弓状核POMC神経への興奮性投射は摂食行動抑制に重要である（Krashes 2014）。また、[[内在性カンナビノイド]]系を活性化すると摂食行動促進、体重増加を引き起こすが、[[カンナビノイド受容体]]CB1は腹内側核に豊富に存在している。

 

 

　背内側核は視床下部の全ての神経核群と密な線維連絡がある。視床下部外への主な投射先は、中心灰白質、結合腕傍核、[[孤束核]]である。[[wikipedia:ja:ラット|ラット]]、マウスは夜行性であるが、明期の一定時間に給餌するとその時間に覚醒するようになる。このような摂食行動に関連する[[概日リズム]]の調節時に視交叉上核の[[時計遺伝子]]の発現は変化しないことから、視交叉上核からの出力が途中で修飾を受けて特定の時間の覚醒行動を引き起こす。この修飾には背内側核が重要であると報告されている<ref><pubmed> 16880388 </pubmed></ref>。

　室傍核は、弓状核のNPY/AgRP神経およびPOMC神経の投射先として重要であり、α-MSHの受容体であるメラノコルチン4受容体が豊富に発現している。室傍核でのメラノコルチン4受容体発現を低下させると肥満する（Balthasar 2005）。弓状核のNPY/AgRP神経やPOMC神経は、メラノコルチン4受容体を発現するSim1陽性に投射する。POMCはα-MSHを介して興奮性に、NPY/AgRP神経はNPY, AgRP, GABAを介して抑制性にSim1陽性メラノコルチン4受容体陽性神経を制御する。このSim1陽性メラノコルチン4受容体陽性神経の多くはオキシトシン産生細胞である(Atasoy 2012; Krashes 2014)。この細胞は、孤束核近傍に投射し、摂食行動の実行を制御する。

　コレシストキニン、[[ペプチドYY]](PYY)、グルカゴン様ペプチド1などの[[wikipedia:ja:消化管ホルモン|消化管ホルモン]]はいずれも迷走神経を介して摂食行動を抑制する。コレシストキニンは[[wikipedia:ja:十二指腸|十二指腸]]、[[wikipedia:ja:空腸|空腸]]に脂肪に富んだ食物が移行すると、小腸の[[wikipedia:ja:I細胞|I細胞]]から分泌される。PYYおよびGLP-1は十二指腸、空腸、[[wikipedia:ja:結腸|結腸]]の[[wikipedia:ja:L細胞|L細胞]]から分泌される。これらの消化管ホルモンは食事開始後に濃度が上昇し、食後数時間で低下することから、一回の食事の終止に関わると考えられている。また、迷走神経は摂食による腸管の拡張を直接感知して摂食行動を抑制する。主に胃から分泌されるグレリンは、摂食前に血中濃度が上昇し、直接または迷走神経を介して視床下部に作用し摂食行動の開始を促す。しかし、グレリン産生細胞を急性に死滅させても、摂食量に変化が認められなかったという報告もある（McFarlane 2014）。<ref><pubmed> 19560488 </pubmed></ref>。  

　神経回路の研究は遺伝子改変マウスなどの[[wikipedia:ja:齧歯類|齧歯類]]での研究が大部分であるが、摂食という動物の生存に不可欠な行動を制御する回路は、進化上脳の形成とともに古く、NPY, AgRP, POMC, MCH、オレキシンなどの神経ペプチドは[[ゼブラフィッシュ]]の視床下部にも存在している。[[wikipedia:ja:鳥類|鳥類]]の視床下部には[[視床下部#弓状核|漏斗核]]（哺乳類の弓状核に相当）、腹内側核、背内側核、外側野が区別され、漏斗核にはNPY, AgRP, POMCを産生する神経細胞が存在する。NPYやAgRPによる摂食行動促進やレプチン、インスリン、コレシストキニンによる摂食行動抑制はニワトリやゼブラフィッシュでも認められている。しかし、種による違いもあり、グレリンはニワトリの摂食行動を抑制する<ref><pubmed> 18248256　</pubmed></ref><ref><pubmed> 17575199　</pubmed></ref>。