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<font size="+1">[http://researchmap.jp/hiroyukiokuno 奥野 浩行]</font><br> | |||
''東京大学''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年12月25日 原稿完成日：2013年1月30日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/haruokasai 河西 春郎]（東京大学 大学院医学系研究科）<br> | |||
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英語名：Immediate-early genes 英語略：IEGs | 英語名：Immediate-early genes 英語略：IEGs | ||
同義語：前初期遺伝子 | 同義語：前初期遺伝子 | ||
最初期遺伝子（IEGs）は、細胞への刺激に応答して速やかに発現が誘導される一群の遺伝子の総称であり、コードされているタンパク質は[[転写制御因子]]、[[成長因子]]、[[細胞骨格]]など様々なカテゴリーを含む。神経細胞においては[[シナプス]]活動に伴う細胞内[[カルシウム]]濃度上昇や[[神経調節物質]]によるシグナル活性化などによって最初期遺伝子の発現が誘導される。一部の最初期遺伝子は[[シナプス可塑性]]を引き起こす電気刺激や[[学習]]・[[記憶]]課題によって特定の脳領域に特異的な発現誘導パターンを示すことから、シナプスや神経回路の長期[[可塑的変化]] | {{box|text= | ||
最初期遺伝子（IEGs）は、細胞への刺激に応答して速やかに発現が誘導される一群の遺伝子の総称であり、コードされているタンパク質は[[転写制御因子]]、[[成長因子]]、[[細胞骨格]]など様々なカテゴリーを含む。神経細胞においては[[シナプス]]活動に伴う細胞内[[カルシウム]]濃度上昇や[[神経調節物質]]によるシグナル活性化などによって最初期遺伝子の発現が誘導される。一部の最初期遺伝子は[[シナプス可塑性]]を引き起こす電気刺激や[[学習]]・[[記憶]]課題によって特定の脳領域に特異的な発現誘導パターンを示すことから、シナプスや神経回路の長期[[可塑的変化]]への関与が示唆されている。また、最初期遺伝子の発現は数分～数十分前の神経活動状態をよく反映することから、最初期遺伝子のmRNAやタンパク質は神経活動の分子マーカーとして広く利用されている。 | |||
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== 最初期遺伝子とは == | == 最初期遺伝子とは == | ||
最初期遺伝子は、増殖シグナルや分化シグナル等などが細胞へ伝わると、既に細胞内に存在する因子のみを用いて速やかに、且つ、一過的に転写が引き起こされる遺伝子群の総称である。[[ | 最初期遺伝子は、増殖シグナルや分化シグナル等などが細胞へ伝わると、既に細胞内に存在する因子のみを用いて速やかに、且つ、一過的に転写が引き起こされる遺伝子群の総称である。[[wj:シクロヘキシミド|シクロヘキシミド]]や[[wj:アニソマイシン|アニソマイシン]]等の薬剤によって新規タンパク質合成を阻害していても[[mRNA]]の発現誘導が起こることが定義となる。 | ||
元来[[ | 元来[[wj:ウイルス|ウイルス]]の感染初期において、ホスト細胞に存在する転写因子を利用して最初に発現されるウイルス由来遺伝子を指す言葉であったが、現在では細胞外からの刺激に対して最初に応答して発現誘導される内因性の遺伝子を表す言葉として使われるようになった。 | ||
神経細胞において多くの最初期遺伝子は、シナプス活動や[[活動電位]]に伴うカルシウムイオンの流入などによって発現が誘導される”活動依存的遺伝子”である<ref name="ref1"><pubmed>1969743</pubmed></ref> <ref name="ref2"><pubmed>21163309</pubmed></ref>。脳における代表的な最初期遺伝子として[[c-fos]]や[[Egr-1]]などの転写制御因子をコードする遺伝子や[[Arc]]，[[Homer1a]]/[[Vesl-1s]]等のシナプス関連タンパク質をコードする遺伝子が挙げられる。これら遺伝子のmRNAやタンパク質産物は神経活動マーカーとして広く用いられている<ref name="ref3"><pubmed>3037702</pubmed></ref> <ref name="ref4"><pubmed>10570490</pubmed></ref>。 | 神経細胞において多くの最初期遺伝子は、シナプス活動や[[活動電位]]に伴うカルシウムイオンの流入などによって発現が誘導される”活動依存的遺伝子”である<ref name="ref1"><pubmed>1969743</pubmed></ref> <ref name="ref2"><pubmed>21163309</pubmed></ref>。脳における代表的な最初期遺伝子として[[c-fos]]や[[Egr-1]]などの転写制御因子をコードする遺伝子や[[Arc]]，[[Homer1a]]/[[Vesl-1s]]等のシナプス関連タンパク質をコードする遺伝子が挙げられる。これら遺伝子のmRNAやタンパク質産物は神経活動マーカーとして広く用いられている<ref name="ref3"><pubmed>3037702</pubmed></ref> <ref name="ref4"><pubmed>10570490</pubmed></ref>。 | ||
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最初期遺伝子群のうち、特に神経系で発現誘導される最初期遺伝子の一部をカテゴリー・機能別にリストアップした。 | 最初期遺伝子群のうち、特に神経系で発現誘導される最初期遺伝子の一部をカテゴリー・機能別にリストアップした。 | ||
{| | {| class="wikitable" | ||
|+ | |+表. 主な神経系の最初期遺伝子群 | ||
|- | |- | ||
| colspan="2" |'''転写因子''' | | colspan="2" |'''転写因子''' | ||
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| colspan="2" |'''細胞外分泌因子''' | | colspan="2" |'''細胞外分泌因子''' | ||
|- | |- | ||
| [[脳由来神経栄養因子]]、[[ | | [[脳由来神経栄養因子]]、[[Activinβ A]] | ||
| [[成長因子]] | | [[成長因子]] | ||
|- | |- | ||
| [[組織プラスミノーゲンアクチベーター]] ([[TPA]]) | | [[組織プラスミノーゲンアクチベーター]] ([[TPA]]) | ||
| [[ | | [[wj:タンパク質分解酵素|タンパク質分解酵素]] | ||
|- | |- | ||
| colspan="2" |'''細胞内シグナル伝達''' | | colspan="2" |'''細胞内シグナル伝達''' | ||
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| [[低分子量Gタンパク質]] | | [[低分子量Gタンパク質]] | ||
|- | |- | ||
| [[ | | [[Plk2]] (別名[[SNK]]） | ||
| [[Polo様キナーゼ]] | | [[Polo様キナーゼ]] | ||
|- | |- | ||
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|} | |} | ||
Fos: [[FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog]]; Fra: [[fragile site]]; Jun: [[ jun proto-oncogene]]; Egr: [[early growth response]]; Rheb: [[Ras homolog enriched in brain]]; Plk: [[polo-like kinase]]; Arc: [[activity-regulated cytoskeleton-associated protein]] | |||
== 発現誘導機構 == | == 発現誘導機構 == | ||
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最初期遺伝子が刺激後速やかに転写誘導されるメカニズムの詳細はそれぞれの遺伝子によって異なるが、いくつかの最初期遺伝子の上流制御領域の解析により共通点が次第に明らかになりつつある。神経細胞においては、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]や[[電位依存性カルシウムチャネル]]を介して細胞外から流入したカルシウムイオンが[[カルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ]]（[[CaMKs]]）や[[MAPキナーゼ]]（[[MAPK]]）などのキナーゼ経路を活性化させ、その結果、非誘導型の転写因子である[[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]]([[cAMP-responsive element binding protein]], [[CREB]]）や[[血清応答因子]]([[Serum response factor]], [[SRF]]）、[[myocyte enhancer factor-2]] （[[MEF2]]）などのリン酸化スイッチによって活性化されることで最初期遺伝子の転写が開始される<ref name="ref5"><pubmed>19116276</pubmed></ref>。また、[[カルシウム]]依存的[[タンパク質フォスファターゼ]]（[[PP2B]]）である[[カルシニューリン]]による脱リン酸化スイッチによる転写開始機構も示唆されている。さらに、上記の転写因子と複合体を形成する補活性化因子（[[CBP]]、[[p300]]、[[ElK]]、[[CRTC]]、[[MKL]]等）の重要性も明らかになってきた<ref name="ref2" />。 | 最初期遺伝子が刺激後速やかに転写誘導されるメカニズムの詳細はそれぞれの遺伝子によって異なるが、いくつかの最初期遺伝子の上流制御領域の解析により共通点が次第に明らかになりつつある。神経細胞においては、[[NMDA型グルタミン酸受容体]]や[[電位依存性カルシウムチャネル]]を介して細胞外から流入したカルシウムイオンが[[カルシウム・カルモジュリン依存的キナーゼ]]（[[CaMKs]]）や[[MAPキナーゼ]]（[[MAPK]]）などのキナーゼ経路を活性化させ、その結果、非誘導型の転写因子である[[サイクリックAMP応答配列結合タンパク質]]([[cAMP-responsive element binding protein]], [[CREB]]）や[[血清応答因子]]([[Serum response factor]], [[SRF]]）、[[myocyte enhancer factor-2]] （[[MEF2]]）などのリン酸化スイッチによって活性化されることで最初期遺伝子の転写が開始される<ref name="ref5"><pubmed>19116276</pubmed></ref>。また、[[カルシウム]]依存的[[タンパク質フォスファターゼ]]（[[PP2B]]）である[[カルシニューリン]]による脱リン酸化スイッチによる転写開始機構も示唆されている。さらに、上記の転写因子と複合体を形成する補活性化因子（[[CBP]]、[[p300]]、[[ElK]]、[[CRTC]]、[[MKL]]等）の重要性も明らかになってきた<ref name="ref2" />。 | ||
また、最初期遺伝子の転写は刺激後遅くとも数分以内の非常に早い時間から始まることが知られているが、この早い転写開始に関しては、基底状態において[[ | また、最初期遺伝子の転写は刺激後遅くとも数分以内の非常に早い時間から始まることが知られているが、この早い転写開始に関しては、基底状態において[[wj:転写開始点下流|転写開始点下流]]に結合して待機（ポーズ）している[[wj:RNAポリメラーゼII複合体|RNAポリメラーゼII複合体]]の待機状態が刺激によって解除されるという機構が提唱されている<ref name="ref6"><pubmed>21623364</pubmed></ref>。 | ||
== 最初期遺伝子の機能 == | == 最初期遺伝子の機能 == | ||
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と考えられる。いくつかの最初期遺伝子欠損マウスにおいてはシナプスの[[長期増強]]や[[長期抑圧]]等のシナプス可塑性の障害、また、[[長期記憶]]の形成障害が報告されており、最初期遺伝子の脳の高次機能への関与が示されている<ref name="ref7"><pubmed>14622575</pubmed></ref> <ref name="ref8"><pubmed>17088210</pubmed></ref>。 | と考えられる。いくつかの最初期遺伝子欠損マウスにおいてはシナプスの[[長期増強]]や[[長期抑圧]]等のシナプス可塑性の障害、また、[[長期記憶]]の形成障害が報告されており、最初期遺伝子の脳の高次機能への関与が示されている<ref name="ref7"><pubmed>14622575</pubmed></ref> <ref name="ref8"><pubmed>17088210</pubmed></ref>。 | ||
==関連項目== | |||
*[[シナプス可塑性]] | |||
*[[長期増強]] | |||
*[[長期抑圧]] | |||
*[[長期記憶]] | |||
*[[カルシウムカルモジュリン依存性蛋白質キナーゼ]] | |||
*[[MAPキナーゼ]] | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||