「標的認識」の版間の差分

英語名: target recognition

[[Image:辞典01.jpg|thumb|200px|'''図１．登上線維の小脳への投射'''<br>延髄の下オリーブ核は軸索を小脳に投射する。軸索は橋の背部で小脳に入り、そこから小脳皮質に投射する。小脳皮質ではいくつかの細胞の中で一つのプルキンエ細胞に特異的なシナプスを形成する。その特徴的な形態により、この軸索は登上線維とよばれるが、この形態はラモニイカハールによってもその著書の中で描写されている。]]

　正常に脳が機能するにはそれを支える[[神経細胞]]群が[[シナプス]]結合によって回路を形成し、回路に入力してきた情報を的確に処理し、出力に変える必要がある。こういった神経回路は脳内のワイヤリングの過程により形成されるが、そのワイヤリングにおいて神経回路が「正しく」形成されるには特異的にシナプスが形成される必要がある。この過程を標的認識という。標識認識ためには神経細胞の[[軸索]]が正しい脳内の領域に到着する必要があり、その領域内にある神経細胞の中から正しい神経細胞を認識し、その細胞上の正しい細胞内のコンパートメント（[[樹状突起]]の一部）にシナプスを形成する必要がある。また、この場合、ある線維とある細胞がランダムではなく特異的な結合を果たし、特異的な情報（トポグラフィックカルな情報）を伝達しなければならない。このためには、これらのそれぞれの過程で特異的な標的認識を行う認識分子（recognition molecule）が関与していると考えられる。 　

　正常に脳が機能するにはそれを支える[[神経細胞]]群が[[シナプス]]結合によって回路を形成し、回路に入力してきた情報を的確に処理し、出力に変える必要がある。こういった神経回路は脳内のワイヤリングの過程により形成されるが、そのワイヤリングにおいて神経回路が「正しく」形成されるにはシナプス形成の過程で特異的な標的認識が行われる必要がある。そのためには神経細胞の軸索（例えば[[延髄]]の[[下オリーブ核]]の神経細胞の軸索である[[登上線維]]）が（途中、延髄で正中線を越えて対側にはいり、その後、背外側の縁を上行し、[[小脳脚]]を経て）正しい脳内の領域（小脳）に到着する必要があり、その領域内（[[小脳皮質]]）にある神経細胞の中から正しい神経細胞（[[プルキンエ細胞]]）を認識し、その細胞上の正しい細胞内のコンパートメント（樹状突起の一部）にシナプスを形成する必要がある。また、この場合、ある線維とある細胞がランダムではなく特異的な結合を果たし、特異的な情報（トポグラフィックカルな情報）を伝達しなければならない（そのうえ一本の登上線維は１つのプルキンエ細胞と結合し、幾つものプルキンエ細胞とは結合しない）（１本の登上線維は複数のプルキンエ細胞とシナプスを作るのではなかったかと思います。御確認下さい。）（図１）。このためには、これらのそれぞれの過程で特異的な標的認識を行う認識分子（recognition molecule）が関与していると考えられる。

　[[wikipedia:Santiago Ramon y Cajal|Santiago Ramon y Cajal]]が前世紀の初頭にその詳細な組織学的解析から、神経の突起が周りにあるシグナルを選択的に感知しながら目的地へ進んでいるのではないかと推測し、[[wikipedia:ja:走化性|走化性]]に似た現象が神経系の形成に重要なのではないかと提唱していた。それに対して主に[[末梢神経]]の再生の実験結果から1920年代から30年代には[[wikipedia:JA:ポール・ワイス|Paul A Weiss]]らによる、神経系の線維の結合は主に物理的な制約で決定され、その結合は決して特異的なものではなくランダムであり、その後にその回路を使用する事によって、その使われた特定の回路が最終的に残るという説が主流を占めていた。

　この化学親和説には２つの概念が含まれており、１つは神経細胞はそれぞれの細胞、線維におそらく化学物質からなる個々を認識するタグがついており、これによってお互いを区別して、その化学親和性で神経細胞はおそらく一個の細胞のレベルで特異的な神経結合を作る事ができるというもので、もう１つは特に[[視覚]]系で明らかであるが、その線維投射のパターンが規則正しく、[[トポグラフィック]]であることから、少数の[[モルフォゲン]]の様な濃度勾配を形成するような分子群がこの化学親和性を担う物質として機能するというものである（図２）。化学親和説については激しい論争があったが、やがて分子レベルでの解析、また数理モデル等に支えられ、神経発生の分野で一般に受け入れられる概念となり、現在の標的認識の概念は基本的にこの化学親和説の流れを汲んでいる。

[[Image:辞典03.jpg|thumb|200px|'''図３　標的認識の特異性'''<br>神経系において皮質構造をなすところXやYがあり、また、核構造をなすZがあるとする。その中のYに投射しX、Zには投射しない軸索は神経系の様々なところから来るとする（A、B、C）。そして、この線維はYの中のある特定の細胞（薄緑色の細胞群）にシナプスを形成し、その場合、Aは樹状突起の遠位側に、Bは樹状突起の近位側に、Cは細胞体にそれぞれシナプスを形成するとする。こういった場合、それぞれの過程で特異的な標的認識が必要となる。]]

== 特にシナプス形成における特異性とそれをサポートする分子 ==

　シナプス形成をはじめとする標的認識においては２つのレベルでの特異性が必要となる。神経細胞が機能を果たすには、ある神経細胞は特異的な神経細胞と結合し、神経回路を形成する必要があり（例えば、下オリーブ核の線維はプルキンエ細胞に、[[橋核]]の線維は[[顆粒細胞]]に、顆粒細胞の線維はプルキンエ細胞に）、このレベルでの標的認識の特異性（細胞種のレベル）がまず必要となる。

　上記の様にシナプス形成には様々な過程が必要であり、その中で特異性をサポートする必要がある<ref><pubmed>11733797</pubmed></ref>。その分子メカニズムがどうなっているかについては完全には明らかにされていない。個々の細胞レベルでの特異性は鍵と鍵穴のような認識分子があり、それが無数に存在することで達成されるのではないかという様に提唱はされているが、それを支えることができるほどの多様性のある分子としては[[Dscam]]、[[ニューレキシン]]と[[プロトカドヘリン]]しか存在しないし、こういった分子が本当にその多様性でこういった特異的な標的認識を担っているかどうかについてはまだ証明はされていない（以下のChemoaffinity revisitedを参照の事）。一つの分子ではなく、幾つかの分子の組み合わせでそういった多様性が生み出されるという説もある。

　但し、最近の報告では、ターゲットの領域にたどり着くのにはある分子メカニズムが必要であるが、そのあとの正しい細胞を見つけるのはどこの位置に正しい細胞があるかによって形成されるという例もあり、その場合、位置を変えるとつなぎ替えがおこってしまうことも報告されている<ref><pubmed>22078502</pubmed></ref>。したがって、一個の細胞レベルで区別する様なメカニズムは存在しないのかもしれない。 　

== Chemoaffinity revisited ==

　上記のようなタイトルのレビューが２０１０年のCellにでた<ref><pubmed>21029858</pubmed></ref>。内容は、Dscamやプロトカドヘリンの様な分子は多様性をもつので、化学親和説で特異性を担う分子タグとして機能しているかもしれないという様に考えられていたが、実はこれらの分子は特異的な相互作用を担う分子タグではなく、自己と他者を見分けるためのタグとして使われているのではないかという内容のレビューである。従って、Sperryの仮想した多様な特異性を担う分子は存在しないということを意味する訳ではなく、Dscamやプロトカドヘリンといった分子はその役割を果たしていないのではないかということである。ただし、彼らは鍵と鍵穴のような多様な分子は実際は必要ないのではないかとも述べている。  

== 標的認識に関与する分子メカニズム ==

[[Image:辞典04.jpg|thumb|200px|'''図４．ショウジョウバエの眼における軸索の投射'''<br>[[wikipedia:JA:ショウジョウバエ|ショウジョウバエ]]の眼では8つの細胞からなる神経細胞のユニットが整然と配置されていて、これによって視覚が担われている。その8つの細胞にはR1-8とそれぞれ名前がつけられているが、R1-6はlaminaで中継ニューロンにシナプスを形成するのに対し、R7、R8はmedullaに軸索を投射し、そこでシナプスを形成する。R1-6の中継ニューロンは（L: lamina neuron）やはりmedullaに投射するが、そのシナプスを形成する層がR7，R8のシナプスが形成される層とは異なる。TM, TMY: tangential medulla neurons, DM: distal medulla intrinsic neurons, これらは中継ニューロンでそれぞれ異なる視覚情報を中枢へ伝える。]]  

　いずれにしても分子メカニズムとしては、まず、目的の領域に達する機構（様々な軸索ガイダンスのメカニズム）、そして領域内のどこに到着するかを決定する機構（おそらく神経伸長促進因子か抑制性因子とその受容体の発現レベルによって形成される）、そして特異的な細胞集団を見つける機構（おそらく[[細胞接着因子]]及び抑制因子）、そして細胞内の特異的なコンパートメントを見つける機構（おそらく細胞接着因子及び抑制因子）が必要である（図３）。 この過程で特異性は、それぞれの神経細胞において、標示されているシグナルに対する受容体の発現の変化、発現されている受容体の組み合わせの変化、また、受容体の下流のシグナル系路の変化によって、それぞれのシグナルへの応答性が変わることによって形成されると考えられる。詳細な分子メカニズムについては軸索ガイダンスの項を参照のこと。

== 各論 ==

=== ショウジョウバエにおけるターゲティング ===

 

　ショウジョウバエの眼は８つの神経細胞（R1-R8）からなる単位の集合体として存在し、これらは高次視覚野である[[lamina]]、[[medulla]]、に線維を送るが、R1-R6、R7、R8の軸索はそれぞれシナプスを形成するターゲットが異なる（Rubinら、Zipurskyら）（図４）。この分子メカニズムとしては、 カドヘリン、プロトカドヘリンや[[受容体型チロシンフォスファターゼ]]等が関与している事が示されている。また、標的野における[[グリア細胞]]の存在や標的に達するまでの軸索—軸索相互作用がこういった標的認識に重要である事も示されている<ref><pubmed>20399726</pubmed></ref>。 　

　ショウジョウバエの体節の筋群はステレオティピックな配置をしており、それへの神経支配は神経管に存在する[[運動神経]]細胞からの線維が行う。この筋群への運動神経のターゲティングの系は特異的なターゲッティングのメカニズムを探る系として研究されてきた（図５）<ref><pubmed>8833454</pubmed></ref>。この過程には様々な軸索ガイダンスに関わる分子や神経細胞接着因子等が関与している。また、最後のところの神経筋接合部の形成についても分子レベルで研究が行われており、上記の分子の他、[[BMP]]なども関与している。

　またショウジョウバエの嗅覚系であるキノコ体（Mushroom body）ヘのターゲッティングについても研究が進められている。これにはマウスで明らかにされている様なトポグラフィックなマッピングのメカニズムも関与しているようである<ref><pubmed>20554703</pubmed></ref>。  

　かつて、[[wikipedia:Pasko Rakic|Pasko Rakic]]と[[wikipedia:Dennis O'leary|Dennis O'leary]]の間で大脳皮質の発生に関して論争があった<ref><pubmed>22099452</pubmed></ref>。Protomap vs Protocortexと呼ばれたもので、端的に言えば大脳は領域ごとに発生の早い段階から遺伝的に決定されているという説と、そうではなくて大脳は他の神経細胞（領域）とつながったあとに領域ごとに差が出てくるという説である（Dennisが後者である事は今にして思うと興味深い）。Rakicの弟子であるPat Levittは、もし大脳皮質の領域が早い段階で決定されているならば、例えばある皮質領域に特異的にでている分子があるはずであると考え、それを探したところ辺縁系皮質領域に特異的にでている分子を得た。これはLAMPと呼ばれる細胞接着因子であるが、この分子の発現をマーカーとしてこれに皮質の移植の実験を組み合わせる事によって、辺縁系皮質領域は辺縁系からの線維を引き寄せるメカニズムがある事が示されている（図６）<ref><pubmed>1570290</pubmed></ref>。この標的認識に関わる分子はLAMPそのものである可能性もある。

=== 神経細胞内での特定のコンパートメントへのターゲティング===

　マウスの[[海馬]]では、脳の様々な領域からの入力が錐体細胞の樹状突起の特異的な領域にターゲッティングをすることが知られている。CA3領域の一番外側の層には[[entorhinal cortex]]から、中間部には[[錐体細胞]]から、そして一番の近位の層には[[歯状回]]の[[顆粒細胞]]からの苔状線維がシナプスを形成する。この層特異的なターゲッティングには様々なガイダンス分子、例えば、[[ネトリン]]、Eph受容体、セマフォリン、[[スリット]]、[[リーリン]]そして細胞接着因子などが関与している<ref><pubmed>20484647</pubmed></ref>。

　大脳皮質や小脳皮質には様々な[[介在ニューロン]]が存在し、これら多様なもののそれぞれが錐体細胞やプルキンエ細胞の細胞内の特異的なコンパートメントにシナプスを形成することが知られている。例えば[[シャンデリア細胞]]は軸索の起始部に、[[バスケット細胞]]は軸索の起始部や樹状突起側の細胞体のところに、[[マルチノーニ細胞]]は樹状突起の遠位部に、それぞれシナプスを形成する<ref><pubmed>22251963</pubmed></ref>。プルキンエ細胞の場合にはこれは細胞接着因子に依存しておこることが示されている（図７）<ref><pubmed>15479642</pubmed></ref>。

=== 小脳でのターゲティング===

　小脳の回路については昔から精力的に研究が行われてきた。小脳に入ってくる２つの主な入力は延髄の下オリーブ核からの登上線維と橋の橋核からの苔状線維であるが、この２つは前者がプルキンエ細胞、後者が顆粒細胞とそれぞれターゲットが異なる。これらの線維が小脳皮質の発達に伴ってどうやって小脳皮質まできて、どういう発達過程を示すかについては詳細な記載がされているが（例えば[[wikipedia:Constantino Sotelo|Constantino Sotelo]]や[[wikipedia:Carol Mason|Carol Mason]]ら)、これらのターゲッティングが分子レベルでどうなっているかについてはまだ明らかになっていない（一つの登上線維が一つのプルキンエ細胞とシナプスを作るようになるリファイメントの過程については日本の狩野らの仕事により分子メカニズムが明らかにされてきている）。Constantine Soteloは登上線維のプルキンエ細胞ヘのターゲティングに関わる分子に非常に興味を持っていて、彼は小脳のプルキンエ細胞は矢状断面でグループを作り、それに下オリーブ核からの登上線維がトポグラフィックにターゲティングすることに注目、小脳で矢状断面に沿ったストライプ状に発現する細胞接着因子を探した。そのうちの一つが細胞接着因子のSC１/DM-GRASP/BEN/ALCAMである。しかしながら、この分子が登上線維とプルキンエ細胞のマッチングに関与しているかどうかの検証はなされていない（図８）<ref><pubmed>8627367</pubmed></ref>。

=== 脊髄内外における運動神経を中心としたターゲッティング（Tom Jessellら)===

[[Image:辞典09.jpg|thumb|200px|'''図9．脊髄の運動神経細胞の四肢筋への投射'''<br>脊髄内の運動神経カラムはその支配する四肢筋の位置により、外側群（緑色）と内側群（黄色）に分かれる。運動神経細胞の軸索は神経束を形成し脊髄から出るが四肢へ入るところで四肢の内側にある筋群（medial LMC）と外側にある筋群（lateral LMC）に投射するものでその投射方向が分かれる。この過程には図に示されているような様々な分子メカニズムが関与していることが明らかにされてきている。eAs: ephrinAs, Npn2: neuropilin2 ]]

　標的認識に関連して、[[waiting period]]という概念がある。これは軸索が脳内の正しい領域に到達したあとに、正しい神経細胞にシナプスを形成する前に、軸索が待機する時期のことをさす。この間にターゲット細胞が成熟し、その後、軸索がシナプスを形成する。大脳皮質にはいって来る視床からの線維や、小脳皮質にはいってくる線維がこういう行動を示すことが知られている。

== 関連項目 ==

* [[axon guidance]]

* [[circuit formation]]  

== 参考文献 ==