「エクソサイトーシス」の版間の差分

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[[Image:PVR figu 8.png|300px|thumb|'''図2.開口放出の多様性'''<br>cisSNARE複合体のNSFによる解離から、開口放出に至る分子過程とエネルギー地図と各分子の関与<ref name="ref1"><pubmed> 23073634 </pubmed></ref> ]]
[[Image:PVR figu 8.png|300px|thumb|'''図2.開口放出の多様性'''<br>cisSNARE複合体のNSFによる解離から、開口放出に至る分子過程とエネルギー地図と各分子の関与<ref name="ref1"><pubmed> 23073634 </pubmed></ref> ]]
 
===SNARE複合体===
 開口放出の根本過程は細胞膜にある[[t-SNARE分子]]と小胞にある[[v-SNARE]]の会合による(図2)。神経の代表的SNARE分子には、v-SNAREとして[[VAMP2]]、t-SNAREとして[[syntaxin1]]と[[SNAP25]]がある。[[ボツリヌス毒素]]や[[破傷風毒素]]はSNAREを特異的に切断する活性を持ち、切断が起きると速い神経伝達はほぼ完全に阻害される。神経や分泌細胞でもSNAREの他のサブタイプが発現しており、遅い開口放出に関係している。複合化したSNAREは安定で、細胞膜に残りcis-SNARE複合体を形成する。[[NSF]]がSNAPを補因子として[[wikipedia:ATP|ATP]]依存的にSNARE分子を脱解離させる。こうして、遊離SNARE分子は会合するエネルギーを持って準備している。
 開口放出の根本過程は細胞膜にある[[t-SNARE分子]]と小胞にある[[v-SNARE]]の会合による(図2)。神経の代表的SNARE分子には、v-SNAREとして[[VAMP2]]、t-SNAREとして[[syntaxin1]]と[[SNAP25]]がある。[[ボツリヌス毒素]]や[[破傷風毒素]]はSNAREを特異的に切断する活性を持ち、切断が起きると速い神経伝達はほぼ完全に阻害される。神経や分泌細胞でもSNAREの他のサブタイプが発現しており、遅い開口放出に関係している。複合化したSNAREは安定で、細胞膜に残りcis-SNARE複合体を形成する。[[NSF]]がSNAPを補因子として[[wikipedia:ATP|ATP]]依存的にSNARE分子を脱解離させる。こうして、遊離SNARE分子は会合するエネルギーを持って準備している。


===プライミング分子===
 これらのSNARE分子の生理的な会合には、[[Munc18]]や[[Munc13]]の2つの分子が神経でも分泌細胞でも必須である。Munc18はsyntaxinと高親和性に結合し、syntaxinの[[wikipedia:ja:分子シャペロン|分子シャペロン]]として働く。この結合状態ではsyntaxinは他のSNAREと結合できない。一方、Munc13はsyntaxinとMunc18の強い結合を解き、SNARE複合体の形成を促進する因子と考えられる。この作用様式がMunc13のサブタイプ(Munc13-1,2,3,4)により異なり、これが[[シナプス]]や分泌細胞の応答特異性に影響している可能性がある。Munc18はSNARE複合体とも結合し、そのサブタイプ(Munc18-a,b,c)によりSNAREサブタイプ特異的に結合能が異なり、SNAREサブタイプ間の結合特異性を決める因子として働く。SNARE分子の会合を促進する因子は[[プライミング分子]]を呼ばれる。Munc13、 Munc18の他に、[[CAPS]]、[[snapin]]、[[complexin]]などが知られている。これらの分子は刺激前に働いて準備状態を作ることも、後に働き開口放出の誘発に関係することもある。
 これらのSNARE分子の生理的な会合には、[[Munc18]]や[[Munc13]]の2つの分子が神経でも分泌細胞でも必須である。Munc18はsyntaxinと高親和性に結合し、syntaxinの[[wikipedia:ja:分子シャペロン|分子シャペロン]]として働く。この結合状態ではsyntaxinは他のSNAREと結合できない。一方、Munc13はsyntaxinとMunc18の強い結合を解き、SNARE複合体の形成を促進する因子と考えられる。この作用様式がMunc13のサブタイプ(Munc13-1,2,3,4)により異なり、これが[[シナプス]]や分泌細胞の応答特異性に影響している可能性がある。Munc18はSNARE複合体とも結合し、そのサブタイプ(Munc18-a,b,c)によりSNAREサブタイプ特異的に結合能が異なり、SNAREサブタイプ間の結合特異性を決める因子として働く。SNARE分子の会合を促進する因子は[[プライミング分子]]を呼ばれる。Munc13、 Munc18の他に、[[CAPS]]、[[snapin]]、[[complexin]]などが知られている。これらの分子は刺激前に働いて準備状態を作ることも、後に働き開口放出の誘発に関係することもある。


 開口放出にカルシウム感受性を付与する分子([[カルシウムセンサー]])としては、synaptotagminや[[Doc2]]などの[[C2ドメイン]]を持つ分子の関与が濃厚である。特に、超高速開口放出にはsynaptotagmin1,2が関係している。これらの分子は、脂質2重膜との間でCa2+依存的な結合をする。Ca2+依存的な結合が、膜融合の直接的な引き金となっている可能性が高い。これらのCa2+センサーはcomplexinを介してSNAREと相互作用する。
===カルシウムセンサー===
 開口放出にカルシウム感受性を付与する分子([[カルシウムセンサー]])としては、synaptotagminや[[Doc2]]などの[[C2ドメイン]]を持つ分子の関与が濃厚である。特に、超高速開口放出にはsynaptotagmin1,2が関係している。これらの分子は、脂質2重膜との間でCa<sup>2+</sup>依存的な結合をする。Ca<sup>2+</sup>依存的な結合が、膜融合の直接的な引き金となっている可能性が高い。これらのCa<sup>2+</sup>センサーはcomplexinを介してSNAREと相互作用する。


===アクティブゾーンタンパク質===
 アクティブゾーンには更に幾つかの分子([[Rim]], [[ELKS/CAST]], [[liprin]], [[bassoon]], [[piccolo]], [[neurexin]]など) が集積しており、この超分子的な集積がアクティブゾーンとしての微細構造を作っていると考えられる。中でも、Rimは[[膜電位依存性カルシウムチャネル]]の集積に関係し、チャネル開口部にできる高濃度カルシウム領域([[カルシウムドメイン]])による開口放出の高速調節に必須と考えられる。アクティブゾーンで見られる超高速開口放出には、SNARE分子が拡散的に会合する余裕はなく、既に近接して[[trans-SNARE複合体|''trans''-SNARE複合体]]を形成していると考えられる。一方、SNAREが既に会合しきっていたのでは、刺激後に膜融合に必要な力が説明されないので、SNAREは特有な不安定な複合体状態をとっており、そのために超分子構造が使われていると考えられる。
 アクティブゾーンには更に幾つかの分子([[Rim]], [[ELKS/CAST]], [[liprin]], [[bassoon]], [[piccolo]], [[neurexin]]など) が集積しており、この超分子的な集積がアクティブゾーンとしての微細構造を作っていると考えられる。中でも、Rimは[[膜電位依存性カルシウムチャネル]]の集積に関係し、チャネル開口部にできる高濃度カルシウム領域([[カルシウムドメイン]])による開口放出の高速調節に必須と考えられる。アクティブゾーンで見られる超高速開口放出には、SNARE分子が拡散的に会合する余裕はなく、既に近接して[[trans-SNARE複合体|''trans''-SNARE複合体]]を形成していると考えられる。一方、SNAREが既に会合しきっていたのでは、刺激後に膜融合に必要な力が説明されないので、SNAREは特有な不安定な複合体状態をとっており、そのために超分子構造が使われていると考えられる。


 シナプスの超高速開口放出では、刺激後放出に至る時間が短いので、小胞はアクティブゾーン細胞膜にドックし、次に、プライミングという分子過程を経て、分泌準備完了状態となり、Ca2+刺激で膜融合が起きると考えるのが自然である。この分子的準備完了状態は正確にはどういうものか未解明である。この超高速開口放出が開口放出がモデルとして用いられ、普通の遅い開口放出も同一機転で起きることが想定されることが多い。しかしながら、100ミリ秒より遅い普通の開口放出については、SNAREが拡散的に会合する時間があり、遅い開口放出は、刺激後にSNAREの拡散的な会合が起きれば、最も自然に説明される。遅い開口放出の刺激前の状態としては、t-SNAREだけ複合化した状態(binary-SNARE状態)やSNARE分子が全部分離した状態(unitary-SNARE状態)、更には、[[cis-SNARE]]である状態が考えられている(図2)。この場合もCa2+依存性はsynaptotagminと細胞膜の結合によりSNARE分子が会合し複合体を形成しやすくない機構が関与し得る。更に、SNAREの[[リン酸化]]により、複合化が調節されている場合や、cAMPやCa2+刺激により、細胞質の小胞の運動性が増す。シナプス小胞の持続的分泌や自発的分泌では後者の機構の関与が考えられる。
===超高速開口放出と遅い開口放出===
 シナプスの超高速開口放出では、刺激後放出に至る時間が短いので、小胞はアクティブゾーン細胞膜にドックし、次に、プライミングという分子過程を経て、分泌準備完了状態となり、Ca<sup>2+</sup>刺激で膜融合が起きると考えるのが自然である。この分子的準備完了状態は正確にはどういうものか未解明である。この超高速開口放出が開口放出がモデルとして用いられ、普通の遅い開口放出も同一機転で起きることが想定されることが多い。
 
 しかしながら、100ミリ秒より遅い普通の開口放出については、SNAREが拡散的に会合する時間があり、遅い開口放出は、刺激後にSNAREの拡散的な会合が起きれば、最も自然に説明される。遅い開口放出の刺激前の状態としては、t-SNAREだけ複合化した状態(binary-SNARE状態)やSNARE分子が全部分離した状態(unitary-SNARE状態)、更には、[[cis-SNARE|''cis''-SNARE]]である状態が考えられている(図2)。この場合もCa<sup>2+</sup>依存性はsynaptotagminと細胞膜の結合によりSNARE分子が会合し複合体を形成しやすくない機構が関与し得る。
 
 更に、SNAREの[[リン酸化]]により、複合化が調節されている場合や、cAMPやCa<sup>2+</sup>刺激により、細胞質の小胞の運動性が増す。シナプス小胞の持続的分泌や自発的分泌では後者の機構の関与が考えられる。


==関連項目==
==関連項目==