「シナプス接着因子」の版間の差分

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同義語:[[シナプス細胞接着因子]]、[[シナプス局在性細胞接着因子]]、[[シナプス接着分子]]
同義語:[[シナプス細胞接着因子]]、[[シナプス局在性細胞接着因子]]、[[シナプス接着分子]]


 シナプス接着因子とは、[[細胞接着因子]]のうち[[シナプス]]に局在するもので、細胞外ドメインを介した分子間相互作用により、シナプス前・後終末を架橋し、シナプスの形成や機能面での修飾を担うものである。1回膜貫通型のものは、cis-2量体を形成して機能するものが多く、特にリガンドとtransに結合することによって2量体形成を誘導される場合、これが[[細胞内シグナル伝達]]のトリガーとして働いていると考えられている。シナプス接着因子の中には、[[LTP]]/[[LTD]]など、[[シナプスの可塑性]]との関与が示されるもの、[[自閉症]]や[[統合失調症]]との関係が示唆されるものが多く存在する。細胞外領域の細胞接着ドメインには、[[LNSドメイン]]、[[カドヘリンドメイン]]、[[免疫グロブリンドメイン]]、[[LRRドメイン]]などがあり、本項ではこれらのドメイン構造に分けて、それぞれの代表的な分子について説明する。
 シナプス接着因子とは、[[細胞接着因子]]のうち[[シナプス]]に局在するもので、細胞外ドメインを介した分子間相互作用により、シナプス前・後終末を架橋し、シナプスの形成や機能面での修飾を担うものである。1回膜貫通型のものは、cis-2量体を形成して機能するものが多く、特にリガンドとtransに結合することによって2量体形成を誘導される場合、これが[[細胞内シグナル伝達]]のトリガーとして働くと考えられている。シナプス接着因子の中には、[[LTP]]/[[LTD]]など、[[シナプスの可塑性]]との関与が示されるもの、[[自閉症]]や[[統合失調症]]との関係が示唆されるものが多く存在する。細胞外領域の細胞接着ドメインには、[[LNSドメイン]]、[[カドヘリンドメイン]]、[[免疫グロブリンドメイン]]、[[LRRドメイン]]などがあり、本項ではこれらのドメイン構造に分けて、それぞれの代表的な分子について説明する。


==概要==
==概要==
 一般的な細胞接着因子同様、多くのものは1回膜貫通型タンパク質で、細胞外領域に細胞接着に関与するドメイン構造を有する。細胞内領域は軒並み短く、C末に[[PDZ結合配列]]を持ち、それを介してシナプス[[足場タンパク質]]と結合するタイプのものが多いが、全てがそうではない。接着因子と言う名称から、シナプス同士を単に結び付ける機能をイメージしがちだが、殆どの場合、接着機能だけでなく、シナプス結合を介した細胞内シグナル伝達に関与し、シナプスのダイナミックな形態変化やシナプス伝達機能の調節に寄与している。ただし、シナプス接着因子が伝達する細胞内シグナルに関しては、研究が遅れている。
 一般的な細胞接着因子同様、多くのものは1回膜貫通型タンパク質で、細胞外領域に細胞接着に関与するドメイン構造を有する。細胞内領域は軒並み短く、C末に[[PDZ結合配列]]を持ち、それを介してシナプス[[足場タンパク質]]と結合するタイプのものが多いが、全てがそうではない。接着因子と言う名称から、シナプス同士を単に結び付ける機能をイメージしがちだが、殆どの場合、接着機能だけでなく、シナプス結合を介した細胞内シグナル伝達に関与し、シナプスのダイナミックな形態変化やシナプス伝達機能の調節に寄与している。ただし、シナプス接着因子が伝達する細胞内シグナルに関しては、研究が遅れている。


 シナプス形成能のスクリーニングとして、これらの遺伝子を導入した[[wikipedia:JA:線維芽細胞|線維芽細胞]]を[[ニューロン]]と共培養し、遺伝子導入線維芽細胞表面でのシナプス形成の有無を調べる手法(artificial synapse formation assay)が用いられている。ただし、この実験でシナプス形成能が確認されたものでも、遺伝子欠損動物でシナプスの形成不全が見られるものはごく一部である。これは、シナプス形成には、複数のシナプス接着因子が機能的にオーバーラップしながら働いているからだと考えられる。
 シナプス形成能のスクリーニングとして、これらの遺伝子を導入した[[wikipedia:JA:線維芽細胞|線維芽細胞]]を[[ニューロン]]と共培養し、遺伝子導入線維芽細胞表面でのシナプス形成の有無を調べる手法(artificial synapse formation assay)が用いられている<ref><pubmed>10892652</pubmed></ref> 。ただし、この実験でシナプス形成能が確認されたものでも、遺伝子欠損動物でシナプスの形成不全が見られるものはごく一部である。これは、シナプス形成には、複数のシナプス接着因子が機能的にオーバーラップしながら働いているからだと考えられる。


 シナプス接着因子の中には、[[シナプス前終末]]と[[シナプス後部]]の両方に存在してホモ結合により機能するもの、[[シナプス前]]終末と後部の両方に存在するが、別の種類の接着因子とヘテロ結合するもの、シナプス前終末ないしは後部のどちらかのみに局在し、それぞれの間でヘテロ結合するものなどがある。また、これらの結合に[[カルシウム]]が必要なものと、そうでないものがあり、この性質によって分類されることもある。
 シナプス接着因子の中には、[[シナプス前終末]]と[[シナプス後部]]の両方に存在してホモ結合により機能するもの、[[シナプス前]]終末と後部の両方に存在するが、別の種類の接着因子とヘテロ結合するもの、シナプス前終末ないしは後部のどちらかのみに局在し、それぞれの間でヘテロ結合するものなどがある。また、これらの結合に[[カルシウム]]が必要なものと、そうでないものがあり、この性質によって分類されることもある。
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===ニューレキシン===
===ニューレキシン===
 [[ニューレキシン]]は、シナプス前終末に局在する1回膜貫通型タンパク質で、[[wikipedia:JA:哺乳類|哺乳類]]では3種類の遺伝子が存在する([[NRXN1]], [[NRXN2]], [[NRXN3]])。それぞれの遺伝子は、上流にある[[プロモーター]]によって転写されるα-ニューレキシンと、遺伝子の中ほどにあるプロモーターによって転写されるβ-ニューレキシンの二つのアイソフォームを産生する。α-ニューレキシンは、細胞外領域に6個のLNS ドメインと、3個の[[EGF]]様リピートを持ち、細胞内領域は短く、C末にPDZ結合配列を有し、これを介して[[CASK]]と結合する。β-ニューレキシンは、α-ニューレキシンのうち、1-5番目のLNSドメインと3個のEGF様リピートを欠く構造になっており、N末に短いβ-ニューレキシン特有の配列を持つ以外は、α-ニューレキシンの6番目のLNSドメインからC末にかけて共通の配列を有している。ニューレキシンタンパク質はシナプス後終末にも局在するという報告もあるが、議論が分かれている<ref><pubmed>     17360903</pubmed></ref>。
 [[ニューレキシン]]は、シナプス前終末に局在する1回膜貫通型タンパク質で、[[wikipedia:JA:哺乳類|哺乳類]]では3種類の遺伝子が存在する([[NRXN1]], [[NRXN2]], [[NRXN3]])<ref><pubmed>1621094</pubmed></ref>。それぞれの遺伝子は、上流にある[[プロモーター]]によって転写されるα-ニューレキシンと、遺伝子の中ほどにあるプロモーターによって転写されるβ-ニューレキシンの二つのアイソフォームを産生する<ref><pubmed>12036300</pubmed></ref> 。α-ニューレキシンは、細胞外領域に6個のLNS ドメインと、3個の[[EGF]]様リピートを持ち、細胞内領域は短く、C末にPDZ結合配列を有し、これを介して[[CASK]]と結合する<ref><pubmed>8786425 </pubmed></ref>。β-ニューレキシンは、α-ニューレキシンのうち、1-5番目のLNSドメインと3個のEGF様リピートを欠く構造になっており、N末に短いβ-ニューレキシン特有の配列を持つ以外は、α-ニューレキシンの6番目のLNSドメインからC末にかけて共通の配列を有している。ニューレキシンタンパク質はシナプス後終末にも局在するという報告もあるが、議論が分かれている<ref><pubmed>17360903</pubmed></ref>。


===ニューロリギン===
===ニューロリギン===
 [[ニューロリギン]]は、β-ニューレキシンとカルシウム依存的に結合する分子として単離された1回膜貫通型タンパク質で、シナプス後部特異的に局在する。ヒトでは5種類の遺伝子が存在する([[NLGN1]], [[NLGN2]], [[NLGN3]], [[NLGN4X]], [[NLGN4Y]])が、げっ歯類ではNLGN4Yに相当するものは確認されていない。ニューロリギンは、細胞外領域に[[アセチルコリンエステラーゼ]]様ドメインと、細胞内領域にニューレキシンとは異なるクラスのPDZ結合配列を有し、これを介して[[PSD-95]]と結合する。
 [[ニューロリギン]]は、β-ニューレキシンとカルシウム依存的に結合する分子として単離された1回膜貫通型タンパク質で、シナプス後部特異的に局在する<ref><pubmed>7736595</pubmed></ref><ref><pubmed>9927700</pubmed></ref>。ヒトでは5種類の遺伝子が存在する([[NLGN1]], [[NLGN2]], [[NLGN3]], [[NLGN4X]], [[NLGN4Y]])が、げっ歯類ではNLGN4Yに相当するものは確認されていない。ニューロリギンは、細胞外領域に[[アセチルコリンエステラーゼ]]様ドメインと、細胞内領域にニューレキシンとは異なるクラスのPDZ結合配列を有し、これを介して[[PSD-95]]と結合する<ref><pubmed>9278515 </pubmed></ref>。


 ニューロリギンのシナプスにおける機能は、各アイソフォームで異なる。NLGN1は、[[興奮性シナプス]]後部に局在し、欠損マウスで[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介したシナプス伝達の異常をきたす。一方、NLGN2は、[[抑制性シナプス]]後部に局在し、欠損マウスで[[GABA受容体]]を介したシナプス伝達の異常をきたす。NLGN3は[[興奮性]]・[[抑制性]]両方のシナプス後部に局在するが、欠損マウスで明確なシナプス異常は見られない。NLGN4* (げっ歯類のNLGN4は本当にヒトのNLGN4Xの相同分子か議論の余地が残る)は、[[グリシン]]作動性抑制性シナプスとの関連が示唆されている。
 ニューロリギンのシナプスにおける機能は、各アイソフォームで異なる。NLGN1は、[[興奮性シナプス]]後部に局在し、欠損マウスで[[NMDA型グルタミン酸受容体]]を介したシナプス伝達の異常をきたす<ref><pubmed>17582332</pubmed></ref>。一方、NLGN2は、[[抑制性シナプス]]後部に局在し、欠損マウスで[[GABA受容体]]を介したシナプス伝達の異常をきたす<ref><pubmed>15540461</pubmed></ref><ref><pubmed>19755106</pubmed></ref>。NLGN3は[[興奮性]]・[[抑制性]]両方のシナプス後部に局在するが、海馬や大脳皮質において、欠損マウスで明確なシナプス異常は見られていない<ref><pubmed>17897391</pubmed></ref>。NLGN4* (げっ歯類のNLGN4は本当にヒトのNLGN4Xの相同分子か議論の余地が残る)は、[[グリシン]]作動性抑制性シナプスとの関連が示唆されている<ref><pubmed>21282647</pubmed></ref>。


===ニューロリギンとニューレキシンの結合===
===ニューロリギンとニューレキシンの結合===
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