「血清応答因子」の版間の差分

編集の要約なし
編集の要約なし
3行目: 3行目:
英語名:serum response factor 英略称:SRF 独:Serum-Response-Faktor
英語名:serum response factor 英略称:SRF 独:Serum-Response-Faktor


 SRFは、[[wikipedia:JA:MADSボックス|MADSボックス]](MADS-box)ファミリーに属する[[転写因子]]である<ref name=ref1><pubmed>7744019</pubmed></ref>。遺伝子のCC(A/T)<sub>6</sub>GG (CArG) ボックス<ref name=ref2><pubmed>2823106</pubmed></ref>に二量体で結合し<ref name=ref3><pubmed>3203386</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>7637780</pubmed></ref>、[[c-''fos'']]などの[[最初期遺伝子]]やβ-[[アクチン]]など[[細胞骨格]]系遺伝子の発現を制御することが知られている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。SRFは、[[wikipedia:JA:中胚葉|中胚葉]]形成などの[[wikipedia:JA:胚発生|胚発生]]<ref name=ref6><pubmed>9799237</pubmed></ref>、[[wikipedia:JA:筋|筋]]分化<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、[[wikipedia:JA:心|心]]機能<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、[[wikipedia:JA:免疫|免疫]]系細胞の成熟<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>など多彩な生命現象に関与するとの指摘がある。[[中枢神経]]系においては、[[海馬]]の神経回路形成<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref>、[[樹状突起]]や[[軸索]]形態<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>22090492</pubmed></ref>、[[シナプス]]機能<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref>への関与、海馬や[[大脳皮質]]の[[層構造]]形成<ref name=ref10>20123976<pubmed></pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>22090492</pubmed></ref>、[[神経細胞移動]]<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、[[末梢神経系]]においては[[後根神経節]]の軸索分岐形成や伸長への関与<ref name=ref14><pubmed>18498735</pubmed></ref>が指摘されている。  
 SRFは、[[wikipedia:JA:MADSボックス|MADSボックス]](MADS-box)ファミリーに属する[[転写因子]]である<ref name=ref1><pubmed>7744019</pubmed></ref>。遺伝子のCC(A/T)<sub>6</sub>GG (CArG) ボックス<ref name=ref2><pubmed>2823106</pubmed></ref>に二量体で結合し<ref name=ref3><pubmed>3203386</pubmed></ref> <ref name=ref4><pubmed>7637780</pubmed></ref>、[[c-fos|c-''fos'']]などの[[最初期遺伝子]]やβ-[[アクチン]]など[[細胞骨格]]系遺伝子の発現を制御することが知られている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。SRFは、[[wikipedia:JA:中胚葉|中胚葉]]形成などの[[wikipedia:JA:胚発生|胚発生]]<ref name=ref6><pubmed>9799237</pubmed></ref>、[[wikipedia:JA:筋|筋]]分化<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、[[wikipedia:JA:心|心]]機能<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、[[wikipedia:JA:免疫|免疫]]系細胞の成熟<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>など多彩な生命現象に関与するとの指摘がある。[[中枢神経]]系においては、[[海馬]]の神経回路形成<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref>、[[樹状突起]]や[[軸索]]形態<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>22090492</pubmed></ref>、[[シナプス]]機能<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref>への関与、海馬や[[大脳皮質]]の[[層構造]]形成<ref name=ref10>20123976<pubmed></pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed>22090492</pubmed></ref>、[[神経細胞移動]]<ref name=ref8><pubmed>19643506</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、[[末梢神経系]]においては[[後根神経節]]の軸索分岐形成や伸長への関与<ref name=ref14><pubmed>18498735</pubmed></ref>が指摘されている。  


== 歴史 ==
== 歴史 ==


 血清刺激によって最初期遺伝子c''-fos''の発現誘導が起こる。c-''fos''遺伝子の[[wikipedia:JA:転写開始点|転写開始点]]より上流に存在し、[[wikipedia:JA:血清|血清]]に応答して転写を制御する働きをもつ塩基配列を血清応答要素(serum response element, SRE)とよび、SREに結合する分子は血清応答因子(serum response factor, SRF)と名付けられた<ref name=ref15><pubmed>3524858</pubmed></ref>。1988年にはSRF cDNAが単離され、ホモ二量体を形成してDNAに結合することが指摘された<ref name=ref3><pubmed>3203386</pubmed></ref>。SRE配列には、CC(A/T)<sub>6</sub>GG、いわゆる[[wikipedia:JA:CArGボックス|CArGボックス]]<ref name=ref2><pubmed>2823106</pubmed></ref>が含まれており、SRFが結合する配列はこのCArGボックスである。CArGボックスは、c-''fos''や[[egr-1|''egr''-1]]などの最初期遺伝子だけではなく、アクチンなどの細胞骨格系遺伝子の上流にも存在していることが判明し、SRFの標的遺伝子候補となっている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>3785189</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed>12788374</pubmed></ref><ref name=ref18><pubmed>20414257</pubmed></ref>。SRFを含む多くの転写因子群に共通して保存されている領域は、4つの転写因子(Minichromosome maintenance 1 protein, Agamous, Deficiens, SRF)の頭文字をとってMADSボックス(MADS-box)とよばれている<ref name=ref1><pubmed>7744019</pubmed></ref>。したがってSRFはMADSボックスファミリーの一員である<ref name=ref1 />。
 血清刺激によって最初期遺伝子c-''fos''の発現誘導が起こる。c-''fos''遺伝子の[[wikipedia:JA:転写開始点|転写開始点]]より上流に存在し、[[wikipedia:JA:血清|血清]]に応答して転写を制御する働きをもつ塩基配列を血清応答要素(serum response element, SRE)とよび、SREに結合する分子は血清応答因子(serum response factor, SRF)と名付けられた<ref name=ref15><pubmed>3524858</pubmed></ref>。1988年にはSRF cDNAが単離され、ホモ二量体を形成してDNAに結合することが指摘された<ref name=ref3><pubmed>3203386</pubmed></ref>。SRE配列には、CC(A/T)<sub>6</sub>GG、いわゆる[[wikipedia:JA:CArGボックス|CArGボックス]]<ref name=ref2><pubmed>2823106</pubmed></ref>が含まれており、SRFが結合する配列はこのCArGボックスである。CArGボックスは、c-''fos''や[[egr-1|''egr''-1]]などの最初期遺伝子だけではなく、アクチンなどの細胞骨格系遺伝子の上流にも存在していることが判明し、SRFの標的遺伝子候補となっている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref16><pubmed>3785189</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed>12788374</pubmed></ref><ref name=ref18><pubmed>20414257</pubmed></ref>。SRFを含む多くの転写因子群に共通して保存されている領域は、4つの転写因子(Minichromosome maintenance 1 protein, Agamous, Deficiens, SRF)の頭文字をとってMADSボックス(MADS-box)とよばれている<ref name=ref1><pubmed>7744019</pubmed></ref>。したがってSRFはMADSボックスファミリーの一員である<ref name=ref1 />。


== 構造 ==
== 構造 ==
29行目: 29行目:
==== Ternary complex factor ====  
==== Ternary complex factor ====  


 Ternary complex factor(TCF)は、[[wikipedia:Ets-like transcription factor|Ets-like transcription factor]] (Elk-1)、[[wikipedia:SRF accessory protein 1|SRF accessory protein 1]] (SAP-1)/Elk-4、[[wikipedia:New ets transcription factor|New ets transcription factor]] (Net)/Ets-related protein(ERP)/SAP-2/Elk-3の3つが知られている<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。TCFは[[wikipedia:E-twenty six|E-twenty six]] (ETS)転写ファミリー(ETS transcription factor family)に属し、DNA結合ドメインであるETSドメインを持つ<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。
 Ternary complex factor(TCF)は、[[wikipedia:Ets-like transcription factor|Ets-like transcription factor]] (Elk-1)、[[wikipedia:SRF accessory protein 1|SRF accessory protein 1]] (SAP-1)/Elk-4、[[wikipedia:New ets transcription factor|New ets transcription factor]] (Net)/Ets-related protein(ERP)/SAP-2/Elk-3の3つが知られている<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。TCFは[[wikipedia:E-twenty six|E-twenty six]] (ETS)転写因子ファミリー(ETS transcription factor family)に属し、DNA結合ドメインであるETSドメインを持つ<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。


 TCFは、CArGボックス近傍のDNA配列(GGAA/T)とSRFに結合して三量体を形成し、下流遺伝子の発現を制御する<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。またMAPキナーゼによりリン酸化されて活性調節される<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。c-fos遺伝子の転写調節に重要な因子として同定され、解析が進んだ<ref name=ref23><pubmed>2492906</pubmed></ref>。しかし、TCFによる転写の正負制御はシグナル、遺伝子、細胞の種類によって異なると考えられる。  
 TCFは、CArGボックス近傍のDNA配列(GGAA/T)とSRFに結合して三量体を形成し、下流遺伝子の発現を制御する<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。またMAPキナーゼによりリン酸化されて活性調節される<ref name=ref22><pubmed>14693367</pubmed></ref>。c-''fos''遺伝子の転写調節に重要な因子として同定され、解析が進んだ<ref name=ref23><pubmed>2492906</pubmed></ref>。しかし、TCFによる転写の正負制御はシグナル、遺伝子、細胞の種類によって異なると考えられる。  


==== MyocardinとMKL/MRTF ====  
==== MyocardinとMKL/MRTF ====  
39行目: 39行目:
==標的遺伝子 ==
==標的遺伝子 ==


 SRFが結合して転写を制御しているかどうかは、遺伝子上流のCArGボックスの有無だけでは判断できないが、最初期遺伝子や多くの細胞骨格関連遺伝子にCArGボックスが存在している<ref name=ref16><pubmed>3785189</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed>12788374</pubmed></ref><ref name=ref18><pubmed>20414257</pubmed></ref>。代表的なSRF標的遺伝子としてc-fos、egr-1などの最初期遺伝子<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>のほかにβ-アクチン遺伝子が知られている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。近年、神経系でのSRF標的遺伝子として[[activity-regulated cytoskeleton-associated protein]] (Arc)遺伝子が報告された<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>19116276</pubmed></ref>。
 SRFが結合して転写を制御しているかどうかは、遺伝子上流のCArGボックスの有無だけでは判断できないが、最初期遺伝子や多くの細胞骨格関連遺伝子にCArGボックスが存在している<ref name=ref16><pubmed>3785189</pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed>12788374</pubmed></ref><ref name=ref18><pubmed>20414257</pubmed></ref>。代表的なSRF標的遺伝子としてc-''fos''、''egr''-1などの最初期遺伝子<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>のほかにβ-アクチン遺伝子が知られている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。近年、神経系でのSRF標的遺伝子として[[activity-regulated cytoskeleton-associated protein]] (Arc)遺伝子が報告された<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref27><pubmed>19116276</pubmed></ref>。


== 生理機能 ==
== 生理機能 ==
45行目: 45行目:
 SRFの標的遺伝子は、最初期遺伝子と細胞骨格関連遺伝子に分類されるものが多く、細胞レベルでも、これらに関連した細胞移動、細胞形態などの機能が示されている<ref name=ref32><pubmed>11839767</pubmed></ref>。個体レベルでは、SRFノックアウト(KO)マウスは、胚発生時の中胚葉形成不全で胎生致死であるため<ref name=ref6><pubmed>9799237</pubmed></ref>、現在では主にCre-loxPシステムを用いて作製した30種類近い組織•細胞特異的SRF KOマウスについて検討が進んでいる<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>。筋分化<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、心機能<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、免疫系細胞の成熟<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>など多彩な生命現象に関与すると報告されている。
 SRFの標的遺伝子は、最初期遺伝子と細胞骨格関連遺伝子に分類されるものが多く、細胞レベルでも、これらに関連した細胞移動、細胞形態などの機能が示されている<ref name=ref32><pubmed>11839767</pubmed></ref>。個体レベルでは、SRFノックアウト(KO)マウスは、胚発生時の中胚葉形成不全で胎生致死であるため<ref name=ref6><pubmed>9799237</pubmed></ref>、現在では主にCre-loxPシステムを用いて作製した30種類近い組織•細胞特異的SRF KOマウスについて検討が進んでいる<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>。筋分化<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、心機能<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>、免疫系細胞の成熟<ref name=ref7><pubmed>20498652</pubmed></ref>など多彩な生命現象に関与すると報告されている。


 中枢神経系を標的としたSRFKOマウスは、これまでに少なくとも6系統が報告されている。
 中枢神経系を標的としたSRFKOマウスは、これまでに少なくとも8系統が報告されている。


 [[CaMKIIα]][[プロモーター]]で[[Creレコンビナーゼ]]を発現させ、前脳特異的にSRFをKOしたマウスが3系統あるが<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、それぞれCreレコンビナーゼの発現時期が異なるため、表現型は異なっている。[[wikipedia:JA:周産期|周産期]]や出生前においてSRFをKOさせたマウス系統の解析では、[[脳室下帯]]から[[嗅球]]への細胞移動<ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、海馬層形成と樹状突起形態<ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref>、海馬における軸索ガイダンス<ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref>への重要性が示されている。また、神経細胞におけるSRF依存性遺伝子発現が細胞非自律的な[[オリゴデンドロサイト]]の分化に重要であるとの指摘がある<ref name=ref33><pubmed>19270689</pubmed></ref>。また、生後8週目からSRFがKOされるマウス系統の解析では、海馬依存性[[即時記憶]]や[[長期抑圧現象]]に重要な役割を果たすこと指摘されている<ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref>。一方、生後数ヶ月でSRFがKOされるマウス系統では、脳の構造上の変化や細胞移動の異常はなく、β-アクチンやc''-fos'', ''egr''-1, Arc遺伝子というSRFの標的遺伝子の神経活動依存的発現が障害された。通常よりも豊かな環境(enriched environment, EE)においてもこのような異常は認められた<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。さらに長期増強現象も障害されたことが報告されている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。
 [[CaMKIIα]][[プロモーター]]で[[Creレコンビナーゼ]]を発現させ、前脳特異的にSRFをKOしたマウスが3系統あるが<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref><ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref><ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、それぞれCreレコンビナーゼの発現時期が異なるため、表現型は異なっている。[[wikipedia:JA:周産期|周産期]]や出生前においてSRFをKOさせたマウス系統の解析では、[[脳室下帯]]から[[嗅球]]への細胞移動<ref name=ref13><pubmed>15837932</pubmed></ref>、海馬層形成と樹状突起形態<ref name=ref10><pubmed>20123976</pubmed></ref>、海馬における軸索ガイダンス<ref name=ref9><pubmed>16415869</pubmed></ref>への重要性が示されている。また、神経細胞におけるSRF依存性遺伝子発現が細胞非自律的な[[オリゴデンドロサイト]]の分化に重要であるとの指摘がある<ref name=ref33><pubmed>19270689</pubmed></ref>。また、生後8週目からSRFがKOされるマウス系統の解析では、海馬依存性[[即時記憶]]や[[長期抑圧現象]]に重要な役割を果たすこと指摘されている<ref name=ref12><pubmed>16600861</pubmed></ref>
 
 一方、生後数ヶ月でSRFがKOされるマウス系統では、脳の構造上の変化や細胞移動の異常はなく、β-アクチンやc''-fos'', ''egr''-1, Arc遺伝子というSRFの標的遺伝子の神経活動依存的発現が障害された。通常よりも豊かな環境(enriched environment, EE)においてもこのような異常は認められた<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。さらに長期増強現象も障害されたことが報告されている<ref name=ref5><pubmed>15880109</pubmed></ref>。


 また、[[シナプシンI]](synapsin I)プロモーターでCreレコンビナーゼを発現させ、SRFをKOしたマウス系統もあり、CaMKIIプロモーターの系統と行動学的な違いが比較検討されている<ref name=ref34><pubmed>21329726</pubmed></ref>。
 また、[[シナプシンI]](synapsin I)プロモーターでCreレコンビナーゼを発現させ、SRFをKOしたマウス系統もあり、CaMKIIプロモーターの系統と行動学的な違いが比較検討されている<ref name=ref34><pubmed>21329726</pubmed></ref>。
53行目: 55行目:
 近年、[[ネスチン]](nestin)プロモーターでCreレコンビナーゼを発現させた[[神経前駆細胞]]特異的SRF KOマウスと[[neuronal helix-loop-helix protein-1]] (NEX) プロモーターを用いた大脳皮質と海馬の[[グルタミン酸]]作動性神経特異的SRF KOマウスが報告され、皮質軸索投射へのSRFの関与が指摘された<ref name=ref35><pubmed>22090492</pubmed></ref>。
 近年、[[ネスチン]](nestin)プロモーターでCreレコンビナーゼを発現させた[[神経前駆細胞]]特異的SRF KOマウスと[[neuronal helix-loop-helix protein-1]] (NEX) プロモーターを用いた大脳皮質と海馬の[[グルタミン酸]]作動性神経特異的SRF KOマウスが報告され、皮質軸索投射へのSRFの関与が指摘された<ref name=ref35><pubmed>22090492</pubmed></ref>。


 末梢神経系においては、[[Wnt1]]プロモーターでCreレコンビナーゼを発現させた後根神経節特異的SRF KOマウスの解析により、軸索投射におけるSRFの重要性が指摘された<ref name=ref14><pubmed>18498735</pubmed></ref>。
 [[ドーパミン]][[D1受容体]]発現細胞や[[ドーパミンアクティブトランスポーター]](dopamine active transporter, DAT)発現細胞を標的としたSRF KOマウスも作製されており、ドーパミンD1受容体発現細胞におけるSRF KOで[[多動症]]状を呈することが報告されている<ref name=ref36><pubmed>20223941</pubmed></ref>。
 
 [[末梢神経系]]においては、[[Wnt1]]プロモーターでCreレコンビナーゼを発現させた[[後根神経節]]特異的SRF KOマウスの解析により、[[軸索投射]]におけるSRFの重要性が指摘された<ref name=ref14><pubmed>18498735</pubmed></ref>。


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==