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→レストレスレッグス症候群
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<font size="+1">髙江洲義和</font><br> | |||
''東京医科大学 精神医学講座''<br> | |||
<font size="+1">井上雄一</font><br> | |||
''代々木睡眠クリニック''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年5月1日 原稿完成日：2012年5月24日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/tadafumikato 加藤 忠史]（独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター）<br> | |||
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英語名：sleep disorder 独：Schlafstörung 仏：trouble du sommeil | |||
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睡眠障害とは、夜よく眠れない[[不眠症]]のみならず、[[過眠症]]、[[概日リズム障害]]、[[睡眠時異常行動]]などの睡眠の量的・質的・リズム的に異常のある状態が含まれる。現在は、[[睡眠障害国際分類第2版]]（The International classification of sleep disorders, second edition：ICSD-2）<ref>'''American Academy of Sleep Medicine'''<br>International classification of sleep disorders, 2nd ed.:Diagnostic and cording manual'' American Academy of Sleep Medicine'':2005</ref>が広く臨床利用されており、[[不眠症群]]、[[概日リズム睡眠障害群]]、[[睡眠関連呼吸障害群]]、[[中枢性過眠症群]]、[[睡眠時随伴症群]]、[[睡眠関連運動障害群]]に6大別される。 | 睡眠障害とは、夜よく眠れない[[不眠症]]のみならず、[[過眠症]]、[[概日リズム障害]]、[[睡眠時異常行動]]などの睡眠の量的・質的・リズム的に異常のある状態が含まれる。現在は、[[睡眠障害国際分類第2版]]（The International classification of sleep disorders, second edition：ICSD-2）<ref>'''American Academy of Sleep Medicine'''<br>International classification of sleep disorders, 2nd ed.:Diagnostic and cording manual'' American Academy of Sleep Medicine'':2005</ref>が広く臨床利用されており、[[不眠症群]]、[[概日リズム睡眠障害群]]、[[睡眠関連呼吸障害群]]、[[中枢性過眠症群]]、[[睡眠時随伴症群]]、[[睡眠関連運動障害群]]に6大別される。 | ||
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== 睡眠調節のメカニズム == | == 睡眠調節のメカニズム == | ||
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[[Image:Takaスライド3.PNG|thumb|300px|'''図3．不眠症における過覚醒発現の過程'''<br>(Riemann D et al 2010)]] | [[Image:Takaスライド3.PNG|thumb|300px|'''図3．不眠症における過覚醒発現の過程'''<br>(Riemann D et al 2010)]] | ||
不眠症に対する薬物療法としては、[[ベンゾジアゼピン]]（benzodiazepine :BZ）ないしそのアゴニストの薬剤が第一選択となっている。BZ系睡眠薬の作用機序は、脳内の[[BZ受容体]] | 不眠症に対する薬物療法としては、[[ベンゾジアゼピン]]（benzodiazepine :BZ）ないしそのアゴニストの薬剤が第一選択となっている。BZ系睡眠薬の作用機序は、脳内の[[BZ受容体]]へ結合して、Cl－イオンの細胞内への流入を促進することにより細胞の興奮を起こりにくくすることにある。BZ受容体は[[γ-アミノ酪酸]]（γ-aminobutyric :GABA）受容体とともにGABA‐BZ‐Cl－イオンチャンネル複合体を形成し、GABA系の活性を高める。BZ受容体はω1～ω5の5つに分類されるが、BZ系の睡眠薬のほとんどはω1、ω2受容体に非選択的に結合する。ω1受容体は脳全体に分布するが、特に[[小脳]]、[[淡蒼球]]、[[大脳皮質]]に高密度で、一方ω2受容体は[[大脳辺縁系]]、[[脊髄]]に多く分布している。現時点ではω1受容体は主に[[催眠]]・[[鎮静]]作用に関係し、ω2受容体は主に[[抗不安作用]]、[[筋弛緩作用]]に関係していると考えられており、睡眠薬ではω1選択性の高い薬剤が治療薬として選択される機会が比較的多い。BZ系睡眠薬は、緊張‐不安水準の抑制とともに、睡眠恒常性機構への作用（アデノシン・プロスタグランジンD2などとともにVLPOからTMNにいたる[[睡眠促進細胞群]]を活性化）に関与している可能性が推定されている。 | ||
不眠症の治療として、近年、[[認知行動療法]]（cognitive behavioral therapy, CBT）の重要性が強調されている<ref><pubmed>17162986</pubmed></ref>。CBTは、不眠を遷延化させている悪循環の要因となっている生活習慣と認知パターンを修正させることで、問題の解決につなげるものである。不眠症患者の現在の症状・状況と行動パターンの関係についての機能分析を十分に行ったうえで、心理教育、睡眠衛生指導、リラクゼーション、刺激制御法（眠れなくなったら寝床を離れ、眠気がついてから寝床に戻るようにさせるもの）と睡眠制限療法（眠れなけば、寝床の上で過ごす時間を切り縮めるもの）を含めた睡眠スケジュール法、認知行動療法（睡眠に対する思い込みが行動・気分にどのような影響を及ぼしているかを明らかにし、悪循環から離れられるように気づかせていくもの）を組み合わせたパッケージを用いて治療を行う。CBTのプロセスは、患者自身に認知的過覚醒を理解させる方向に働くことは疑いのないところだが、これ以外の生理的な機構に直接働く可能性は乏しいと思われる。 | 不眠症の治療として、近年、[[認知行動療法]]（cognitive behavioral therapy, CBT）の重要性が強調されている<ref><pubmed>17162986</pubmed></ref>。CBTは、不眠を遷延化させている悪循環の要因となっている生活習慣と認知パターンを修正させることで、問題の解決につなげるものである。不眠症患者の現在の症状・状況と行動パターンの関係についての機能分析を十分に行ったうえで、心理教育、睡眠衛生指導、リラクゼーション、刺激制御法（眠れなくなったら寝床を離れ、眠気がついてから寝床に戻るようにさせるもの）と睡眠制限療法（眠れなけば、寝床の上で過ごす時間を切り縮めるもの）を含めた睡眠スケジュール法、認知行動療法（睡眠に対する思い込みが行動・気分にどのような影響を及ぼしているかを明らかにし、悪循環から離れられるように気づかせていくもの）を組み合わせたパッケージを用いて治療を行う。CBTのプロセスは、患者自身に認知的過覚醒を理解させる方向に働くことは疑いのないところだが、これ以外の生理的な機構に直接働く可能性は乏しいと思われる。 | ||
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前述したように、睡眠は体内時計に依存して発現する生体現象である。それゆえ、睡眠は、覚醒中の精神身体活動量などの内部または外部環境要因の影響だけでなく、睡眠覚醒リズムの維持に関わる体内時計リズムからの制御を強く受ける。概日リズム睡眠障害は、この体内時計機能の障害により発症するものである。 | 前述したように、睡眠は体内時計に依存して発現する生体現象である。それゆえ、睡眠は、覚醒中の精神身体活動量などの内部または外部環境要因の影響だけでなく、睡眠覚醒リズムの維持に関わる体内時計リズムからの制御を強く受ける。概日リズム睡眠障害は、この体内時計機能の障害により発症するものである。 | ||
睡眠覚醒、自律神経系、[[メラトニン]] | 睡眠覚醒、自律神経系、[[メラトニン]]、コルチゾールなどの内分泌系、代謝系活動にみられる約24時間周期のリズムは概日リズムと呼ばれ、体内時計によって支配されている。これらのリズムは、光刺激や運動、[[摂食]]など様々な外因によって修飾され、外界環境へ同調する。生物時計システムは、環境情報の変化を時計本体に伝える入力部、システムの中枢をなし自律的な24時間リズムを形成する時計本体、そして時計から発振される概日シグナルにより諸生理機能リズムを駆動する出力部から構成されている。 | ||
哺乳類の中枢時計は、SCNに存在するが、ほとんどの組織・器官の細胞にも生物時計（末梢時計）が備わっており、中枢時計SCNから発振される概日シグナルが末梢時計に階層的に作用し、生体リズムを統合している。もっとも強力な同調因子である光刺激は、その入力情報が[[網膜]]から[[網膜視床下部路]]を経由してSCNに直接伝えられ、これにより中枢リズムの位相がリセット（前進もしくは後退）されることで、個体の生体リズムが環境因子に順応する。体内時計システムに関わるほとんどの遺伝子は、SCNにおいて約24時間の転写日周リズムを示し、この時計遺伝子群の転写・翻訳制御のフィードバックループが体内時計発信機構の中核をなす。全身の時計遺伝子が自律的に作る約25時間の概日リズム（circadian rhythm）は朝の光で位相が毎日補正されて、24時間の外界周期に適応する。 | 哺乳類の中枢時計は、SCNに存在するが、ほとんどの組織・器官の細胞にも生物時計（末梢時計）が備わっており、中枢時計SCNから発振される概日シグナルが末梢時計に階層的に作用し、生体リズムを統合している。もっとも強力な同調因子である光刺激は、その入力情報が[[網膜]]から[[網膜視床下部路]]を経由してSCNに直接伝えられ、これにより中枢リズムの位相がリセット（前進もしくは後退）されることで、個体の生体リズムが環境因子に順応する。体内時計システムに関わるほとんどの遺伝子は、SCNにおいて約24時間の転写日周リズムを示し、この時計遺伝子群の転写・翻訳制御のフィードバックループが体内時計発信機構の中核をなす。全身の時計遺伝子が自律的に作る約25時間の概日リズム（circadian rhythm）は朝の光で位相が毎日補正されて、24時間の外界周期に適応する。 | ||
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メラトニン分泌が体内時計によって制御されている一方で、外部から投与したメラトニンも生体リズムの位相を変化させる働きがあることが明らかにされている。夕方にメラトニンを投与すると生体リズムの位相は早まり、朝に投与すると逆に遅れる。これは夕の光が生物時計を遅らせ、朝の光が体内時計を早めるのとちょうど反対の位相反応である。このような特徴から、概日リズム睡眠障害の治療に対するメラトニン投与の有効性が確立されている。実際の投与法については、0.5～1 mgを実際に入眠にできる時刻（前夜入眠した時刻）の6～7時間前、または望まれる入眠時刻の2～3時間前に投与する方法が主体である。 | メラトニン分泌が体内時計によって制御されている一方で、外部から投与したメラトニンも生体リズムの位相を変化させる働きがあることが明らかにされている。夕方にメラトニンを投与すると生体リズムの位相は早まり、朝に投与すると逆に遅れる。これは夕の光が生物時計を遅らせ、朝の光が体内時計を早めるのとちょうど反対の位相反応である。このような特徴から、概日リズム睡眠障害の治療に対するメラトニン投与の有効性が確立されている。実際の投与法については、0.5～1 mgを実際に入眠にできる時刻（前夜入眠した時刻）の6～7時間前、または望まれる入眠時刻の2～3時間前に投与する方法が主体である。 | ||
[[Image:Takaスライド4.PNG|thumb|300px|'''図4．光による位相反応曲線（Khalsa SB et al 2003)'''<br>光によるメラトニン分泌は、通常は午前2時〜3時頃が中点であり、その前後6時間で位相変化が最大となる。夕方に光を浴びるとリズムは後退し、午前中に光を浴びることでリズムは前進する。]] | [[Image:Takaスライド4.PNG|thumb|300px|'''図4．光による位相反応曲線（Khalsa SB et al 2003)'''<br>光によるメラトニン分泌は、通常は午前2時〜3時頃が中点であり、その前後6時間で位相変化が最大となる。夕方に光を浴びるとリズムは後退し、午前中に光を浴びることでリズムは前進する。]] | ||
=== 睡眠時無呼吸症候群 === | === 睡眠時無呼吸症候群 === | ||
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RBDは大きく特発性と二次性に分けることができる。二次性RBDには、[[wikipedia:JA:アルコール|アルコール]]や[[wikipedia:JA:睡眠薬|睡眠薬]]の離脱時、[[三環系抗うつ薬]]などの中枢作動薬によるもの、脳幹病変を有する神経疾患に基づくものなどがある。 | RBDは大きく特発性と二次性に分けることができる。二次性RBDには、[[wikipedia:JA:アルコール|アルコール]]や[[wikipedia:JA:睡眠薬|睡眠薬]]の離脱時、[[三環系抗うつ薬]]などの中枢作動薬によるもの、脳幹病変を有する神経疾患に基づくものなどがある。 | ||
[[wikipedia:JA:ネコ|ネコ]]を使った実験では、REM睡眠は情動系の抑制と[[wikipedia:JA:骨格筋|骨格筋]]脱力の出現が重要であり、骨格筋脱力は、コリン系の[[中脳橋被蓋核]]（pedunculopontine tegmental nucleus：PPN）と[[外背側被蓋核]]（laterodorsal tegmental nucleus：LDTN）、[[アドレナリン]]系の[[青斑核]]（locus coeruleus：LC）から[[延髄巨大細胞網様体]]（medullary magnocellular reticular | [[wikipedia:JA:ネコ|ネコ]]を使った実験では、REM睡眠は情動系の抑制と[[wikipedia:JA:骨格筋|骨格筋]]脱力の出現が重要であり、骨格筋脱力は、コリン系の[[中脳橋被蓋核]]（pedunculopontine tegmental nucleus：PPN）と[[外背側被蓋核]]（laterodorsal tegmental nucleus：LDTN）、[[アドレナリン]]系の[[青斑核]]（locus coeruleus：LC）から[[延髄巨大細胞網様体]]（medullary magnocellular reticular formation：MCRF）を介した系により生じることがわかっている。また、齧歯類を用いた実験により、ネコのLCに相当する[[下外側背側核]]（sublateral dorsal nucleus：SLD）がREM睡眠を促進する働きをもっており、反対に[[中脳水道]]周辺の[[腹外側灰白質]]（ventrolateral part of the periaqueductal grey matter：vlPAG）、[[外側橋被蓋]]（lateral pontine tegmentum：LPT）はREM睡眠を抑制することが示されている。ネコのLC、SLDの破壊により、RBDが生じることがわかっているが、ヒトにおいてもLCなどが主病変として注目されている。BoeveらによるRBDの発症機序のスキーマを示す（図5）<ref><pubmed>17412731</pubmed></ref>。 | ||
RBDの治療としては、まず患者や家族に病態を十分理解させ、寝室環境を工夫して、患者自身およびベッドパートナーの受傷リスクを低減する必要がある。また、発症の誘因、あるいは増悪因子として、アルコール飲用や心理的ストレスが関与していると推測される場合はこれらへの対応を検討すべきである。薬物療法としては、[[クロナゼパム]]が第一選択薬とされており、0.5‐1.5 mg/ | RBDの治療としては、まず患者や家族に病態を十分理解させ、寝室環境を工夫して、患者自身およびベッドパートナーの受傷リスクを低減する必要がある。また、発症の誘因、あるいは増悪因子として、アルコール飲用や心理的ストレスが関与していると推測される場合はこれらへの対応を検討すべきである。薬物療法としては、[[クロナゼパム]]が第一選択薬とされており、0.5‐1.5 mg/日が投与される。高齢者ではふらつき、転倒といった副作用に注意が必要である。本剤の作用機序については、脳幹部の橋被蓋核付近のREM睡眠実行系への作用や、辺縁系へ働いて情動を安定化させる作用などが推察されている。これらの他に、メラトニンあるいは[[ドーパミン]][[アゴニスト]]である[[プラミペキソール]]の効果も報告されている。 | ||
[[Image:Takaスライド5.PNG|thumb|300px|'''図5．REM睡眠行動障害のメカニズム（Boeve BF et al 2007)'''REM睡眠を促進するREM on（下外側背側核、青斑核）とREM睡眠を抑制するREM off（中脳水道周辺腹側側灰白質、外側橋被蓋）が相互に干渉してREM睡眠の制御を行っている。REM睡眠時には、[[下外側側背核]]より直接、間接的に[[脊髄前角細胞]]に抑制をおこなっているが、下外側背側核の障害により情動系からの出力への抑制が弱くなり、RWAの出現、夢内容の行動化が起こる。<br>]] | [[Image:Takaスライド5.PNG|thumb|300px|'''図5．REM睡眠行動障害のメカニズム（Boeve BF et al 2007)'''REM睡眠を促進するREM on（下外側背側核、青斑核）とREM睡眠を抑制するREM off（中脳水道周辺腹側側灰白質、外側橋被蓋）が相互に干渉してREM睡眠の制御を行っている。REM睡眠時には、[[下外側側背核]]より直接、間接的に[[脊髄前角細胞]]に抑制をおこなっているが、下外側背側核の障害により情動系からの出力への抑制が弱くなり、RWAの出現、夢内容の行動化が起こる。<br>]] | ||
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=== レストレスレッグス症候群 === | === レストレスレッグス症候群 === | ||
[[レストレスレッグス]]（restless legs | [[レストレスレッグス]]（restless legs syndrome：RLS）は、安静時または夕方から夜間にかけて脚の不快感が生じ、これに伴い下肢を動かしたくなる衝動感にかられる感覚運動障害であり、これによる入眠障害を来すものである。本症の50～80％に[[周期性四肢運動障害]]（Pediatric Limb Movement Disorder：PLMD）の合併がみられる。RLSでは、脳内ドパミン神経系の機能異常もしくは貯蔵鉄の欠乏が2大要因として挙げられる。また、家族内発症例が少なくないことから、遺伝的要因の関与も重要視される（[[レストレスレッグス症候群]]参照）。 | ||
== 関連項目 == | |||
* [[レム睡眠行動異常症]] | |||
== 参考文献 == | == 参考文献 == | ||
<references /> | <references /> | ||