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細胞質ポリアデニル化要素結合タンパク質 (ソースを閲覧)

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 　その後、CPEBは神経系においても高発現し、シナプス局所へのmRNA輸送とシナプス刺激に応じた特異的mRNAのポリA鎖伸長と翻訳促進を担うことが明らかにされ<ref name=Huang2002><pubmed>11980711</pubmed></ref><ref name=Huang2003><pubmed>12629046</pubmed></ref><ref name=Udagawa2012><pubmed>22727665</pubmed></ref>、さらに、[[シナプス可塑性]]や[[学習]]と[[記憶]]にもCPEBが重要な役割を担うことが示された<ref name=Alarcon2004><pubmed>15169862</pubmed></ref><ref name=Berger-Sweeney2006><pubmed>16452649</pubmed></ref>。CPEB（後に、[[CPEB1]]と遺伝子名が変更）とCPEBファミリータンパク質は、生殖系と神経系以外にも、[[細胞老化]]、[[がん]]、[[ストレス応答]]、[[器官形成]]などの様々な局面で働くことが現在までに報告されており、[[脊椎動物]]のmRNAの20-30%がCPEsを介した翻訳制御を受けると推定されている。<ref name=Groisman2006><pubmed>17015432</pubmed></ref><ref name=Burns2011><pubmed>21478871</pubmed></ref><ref name=Nagaoka2012><pubmed>22334078</pubmed></ref><ref name=Davidson2016><pubmed>26947065</pubmed></ref><ref name=Calderone2016><pubmed>26627607</pubmed></ref><ref name=Maillo2017><pubmed>28092655</pubmed></ref><ref name=Pascual2020><pubmed>32440535</pubmed></ref><ref name=Pique2008><pubmed>18267074</pubmed></ref>。
-[[ファイル:Udagawa CPEB Fig1.png|サムネイル|'''図1. CPEBファミリータンパク質の系統樹'''<br>MEGA11により作成したマウス、アフリカツメガエル、ショウジョウバエ、アメフラシのCPEBタンパク質の最尤法系統樹。CPEB 1サブファミリーにはマウスCPEB1(MmCPEB)、アフリカツメガエルCPEB1(XtCPEB)、ショウジョウバエOrb（DmOrb）、アメフラシCPEB（AcCPEB）が含まれ、それ以外のCPEBタンパク質はすべてCPEB2サブファミリーに含まれる。]]
+[[ファイル:Udagawa CPEB Fig1.png|サムネイル|'''図1. CPEBファミリータンパク質の系統樹'''<br>MEGA11により作成したマウス、アフリカツメガエル、ショウジョウバエ、アメフラシのCPEBタンパク質の最尤法系統樹。CPEB 1サブファミリーにはマウスCPEB1(MmCPEB)、アフリカツメガエルCPEB1(XtCPEB)、ショウジョウバエOrb（DmOrb）、アメフラシCPEB（ApCPEB）が含まれ、それ以外のCPEBタンパク質はすべてCPEB2サブファミリーに含まれる。]]
 [[ファイル:Udagawa CPEB Fig2.png|サムネイル|'''図2. CPEBファミリータンパク質の一次構造'''<br>ヒトのCPEBファミリータンパク質CPEB1-4の一次構造。CPEB1のN末端側には翻訳抑制型から翻訳促進型への複合体の変換に必要なリン酸化セリン残基がある。CPEB2-4のN末端側には明確なドメインがなく、液-液相分離やプリオン様性質に必要な天然変性領域が含まれる。C末端側には全てのCPEBファミリータンパク質に保存された２つのRNA結合ドメイン（RRM1とRRM2）と2つのZnイオンが配位する配列（ZZ domain）が存在する。]]
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 　CPEBは後生動物に保存されているRNA結合タンパク質であり、大きく2つのサブファミリーに分かれる（'''図1'''）。
-　CPEB1サブファミリーには哺乳類およびアフリカツメガエルのCPEB1、[[ショウジョウバエ]]の[[Oo18 RNA-binding protein]] ([[Orb]])、[[アメフラシ]]の[[AcCPEB]]が含まれる。その他のCPEBファミリータンパク質（哺乳類およびアフリカツメガエルの[[CPEB2]]-[[CPEB4|4]], ショウジョウバエの[[Orb2]]）はCPEB2サブファミリーに含まれる。CPEB1-4は20%程度の共通したmRNAを標的にする一方で、それぞれに特徴的な標的を持つ。CPEB1は典型的なCPE配列（5’-UUUUAAU-3’）に近い配列を持つmRNAを標的とする傾向があるのに対し、CPEB2-4はG置換を含む非典型的なCPE配列（5’-UUUUGUA-3’）を標的とする傾向がある。CPEB2-4の標的は大部分が共通している<ref name=Duran-Arque2022><pubmed>36096799</pubmed></ref>。
+　CPEB1サブファミリーには哺乳類およびアフリカツメガエルのCPEB1、[[ショウジョウバエ]]の[[Oo18 RNA-binding protein]] ([[Orb]])、[[アメフラシ]]の[[ApCPEB]]が含まれる。その他のCPEBファミリータンパク質（哺乳類およびアフリカツメガエルの[[CPEB2]]-[[CPEB4|4]], ショウジョウバエの[[Orb2]]）はCPEB2サブファミリーに含まれる。CPEB1-4は20%程度の共通したmRNAを標的にする一方で、それぞれに特徴的な標的を持つ。CPEB1は典型的なCPE配列（5’-UUUUAAU-3’）に近い配列を持つmRNAを標的とする傾向があるのに対し、CPEB2-4はG置換を含む非典型的なCPE配列（5’-UUUUGUA-3’）を標的とする傾向がある。CPEB2-4の標的は大部分が共通している<ref name=Duran-Arque2022><pubmed>36096799</pubmed></ref>。
 == 構造 ==
-　N末端側の配列はCPEB1-4の間で多様性がある（'''図2'''）。哺乳類、及びアフリカツメガエルのCPEB1のN末端領域の[[セリン]]残基の[[リン酸化]]はCPEB複合体の翻訳抑制型から翻訳促進型への変換に必要とされる<ref name=Mendez2000><pubmed>11106762</pubmed></ref><ref name=Kim2006><pubmed>17052452</pubmed></ref>。CPEB2-4、Orb2、及びアメフラシのAcCPEBのN末端側には[[天然変性領域]]が含まれ、これらのタンパク質は[[液-液相分離]]、または[[プリオン]]様の性質を示す<ref name=Si2003><pubmed>14697205</pubmed></ref><ref name=Majumdar2012><pubmed>22284910</pubmed></ref><ref name=Guillen-Boixet2016><pubmed>27802129</pubmed></ref><ref name=Hervas2020><pubmed>32165583</pubmed></ref>。
+　N末端側の配列はCPEB1-4の間で多様性がある（'''図2'''）。哺乳類、及びアフリカツメガエルのCPEB1のN末端領域の[[セリン]]残基の[[リン酸化]]はCPEB複合体の翻訳抑制型から翻訳促進型への変換に必要とされる<ref name=Mendez2000><pubmed>11106762</pubmed></ref><ref name=Kim2006><pubmed>17052452</pubmed></ref>。CPEB2-4、Orb2、及びアメフラシのApCPEBのN末端側には[[天然変性領域]]が含まれ、これらのタンパク質は[[液-液相分離]]、または[[プリオン]]様の性質を示す<ref name=Si2003><pubmed>14697205</pubmed></ref><ref name=Majumdar2012><pubmed>22284910</pubmed></ref><ref name=Guillen-Boixet2016><pubmed>27802129</pubmed></ref><ref name=Hervas2020><pubmed>32165583</pubmed></ref>。
 　すべてのCPEBファミリータンパク質のC末端側には2つのRNA結合ドメイン（[[RRM1]]と[[RRM2]]）が存在し、これは標的mRNAとの結合に必要とされる。また、C末端付近には[[ZZドメイン]]と呼ばれる2つの[[亜鉛]]イオンが配位する領域を持ち、CPEB複合体のタンパク質間、及びタンパク質-RNA間相互作用に必要とされる<ref name=Afroz2014><pubmed>24990967</pubmed></ref>。
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 ===プリオン様性質と液-液相分離===
-　アメフラシにおいてもCPEB（AcCPEB）による局所翻訳が感覚ニューロンのシナプス可塑性の一種である[[長期促通]]（LTF）に必要とされることが報告されている<ref name=Si2003b><pubmed>14697206</pubmed></ref>。興味深いことに、AcCPEBはN末端側にタンパク質凝集体を形成するプリオン様の性質を持ち、凝集体型のAcCPEBが翻訳を活性化する機能を持つことが示されている<ref name=Si2010><pubmed>20144764</pubmed></ref>。同様に、ショウジョウバエのOrb2もまたプリオン様の性質を持ち、Orb2のオリゴマーがポリAの長鎖化と翻訳の促進を担う機能を持ち、Orb2のモノマーはポリAを短鎖化させ、翻訳を抑制することが報告されている<ref name=Majumdar2012><pubmed>22284910</pubmed></ref><ref name=Khan2015><pubmed>26638074</pubmed></ref>。いずれの場合にもオリゴマー形成が長期記憶の維持に重要であるとされている。
+　アメフラシにおいてもCPEB（ApCPEB）による局所翻訳が感覚ニューロンのシナプス可塑性の一種である[[長期促通]]（LTF）に必要とされることが報告されている<ref name=Si2003b><pubmed>14697206</pubmed></ref>。興味深いことに、ApCPEBはN末端側にタンパク質凝集体を形成するプリオン様の性質を持ち、凝集体型のApCPEBが翻訳を活性化する機能を持つことが示されている<ref name=Si2010><pubmed>20144764</pubmed></ref>。同様に、ショウジョウバエのOrb2もまたプリオン様の性質を持ち、Orb2のオリゴマーがポリAの長鎖化と翻訳の促進を担う機能を持ち、Orb2のモノマーはポリAを短鎖化させ、翻訳を抑制することが報告されている<ref name=Majumdar2012><pubmed>22284910</pubmed></ref><ref name=Khan2015><pubmed>26638074</pubmed></ref>。いずれの場合にもオリゴマー形成が長期記憶の維持に重要であるとされている。
-　しかしながら、プリオンドメインが別のタンパク質との相互作用を介して機能している可能性もあり、プリオン仮説についてはさらなる検証が必要と考えられる。Orb2によるオリゴマー化を介したポリA鎖制御機構についても慎重な検証が必要である。なお、哺乳類のCPEB1ではプリオン様の性質は示されておらず、哺乳類CPEB1による翻訳制御と学習と記憶の制御機構がアメフラシのAcCPEBによるポリA鎖制御機構と同様であるかは明らかでない。
+　しかしながら、プリオンドメインが別のタンパク質との相互作用を介して機能している可能性もあり、プリオン仮説についてはさらなる検証が必要と考えられる。Orb2によるオリゴマー化を介したポリA鎖制御機構についても慎重な検証が必要である。なお、哺乳類のCPEB1ではプリオン様の性質は示されておらず、哺乳類CPEB1による翻訳制御と学習と記憶の制御機構がアメフラシのApCPEBによるポリA鎖制御機構と同様であるかは明らかでない。
 　一方、哺乳類のCPEB2-4はN末端ドメインを介して液-液相分離による液滴を形成し、その機能に重要な役割を果たす可能性が指摘されている<ref name=Guillen-Boixet2016><pubmed>27802129</pubmed></ref>。CPEB4はN末端の天然変性領域を介して液-液相分離による液滴を形成するが、細胞周期の[[M期]]において[[Cdk1]]および[[Erk2]]によりN末端ドメインが過リン酸化されるとモノマー型に変換され活性化されることが報告されている<ref name=Guillen-Boixet2016><pubmed>27802129</pubmed></ref>22。CPEB2-4による翻訳制御機構の詳細はまだ明らかでないが、[[CPEB3]]ノックアウトマウスは海馬依存的な学習と記憶を亢進させることが報告されている<ref name=Chao2013><pubmed>24155305</pubmed></ref>。