「網膜」の版間の差分

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<font size="+1">[https://researchmap.jp/aki2022nig 松本彰弘]、[https://researchmap.jp/read0125092 米原 圭祐]</font><br>

 

== 組織構築 ==

　網膜は組織学的に異なる10層からなる。眼底側を外層、眼球中心側を内層とし、外層側から[[網膜色素上皮層]]、[[視細胞層]]（[[桿体]]・[[錐体]]層）、[[外境界膜層]]、[[外顆粒層]]、[[外網状層]]、[[内顆粒層]]、[[内網状層]]、[[神経節細胞層]]、[[視神経線維層]]、[[内境界膜層]]と定義される。

 

　それぞれの細胞クラスには、遺伝学的、形態学的、生理学的に異なるサブタイプが存在しており、とりわけ網膜内層では亜層の異なる位置に双極細胞、アマクリン細胞、神経節細胞のサブタイプが分岐し、亜層内での処理に機能的な特異性を与えている<ref name=Roska2001><pubmed>11279496</pubmed></ref>。

　錐体の[[視物質]]には波長の吸収スペクトルの相違による種類が存在する。ヒトでは3つの種類が存在し、それぞれが短波長（Short-wavelength、青色）型、中波長（Middle-wavelength、緑色）型、長波長（Long-wavelength、赤色）型である。進化系統学的にはヒトの赤色型と緑色型はともに長波長型に属し、ヌクレオチド配列の98 %が相同しており<ref name=Asenjo1994><pubmed>8185948</pubmed></ref>、吸収波長極大の違いもわずか（~30 nm）である。

　視細胞の[[軸索終末]]部は窪んでおり、その窪みに双極細胞や水平細胞の神経突起が入り込んだ三つ組み構造をとる（'''図2'''）。放出準備にあるシナプス小胞は、[[シナプスリボン]]とよばれる板状構造によって放出部位に繋留されており、膜興奮に応じた素早く大量の伝達物質の放出を可能にしている<ref name=Sterling2005><pubmed>15626493</pubmed></ref>。

　水平細胞は、[[GABA]]作動性の介在神経細胞で、[[細胞体]]は内顆粒層の外層側に位置し、[[樹状突起]]は外網状層に分岐する。視細胞からの入力を受け、その入力強度に応じて視細胞を[[フィードバック抑制]]、あるいは双極細胞を[[フィードフォワード抑制]]することで、視細胞-双極細胞間の[[シナプス伝達]]を修飾する<ref name=Barnes2020><pubmed>33328894</pubmed></ref>。水平細胞同士は樹状突起に発現する[[ギャップ結合]]を介して電気的に結合するため、受容野はそれぞれの樹状突起の広がり（30~200 µm）よりもはるかに大きく（数mmに及ぶ）、双極細胞受容野での[[周辺抑制]]の形成や背景光への[[コントラスト順応]]に寄与するとされる。また、こうした水平細胞による網膜外層での修飾は、神経節細胞での[[視覚応答特性]]や[[ゲイン制御]]など様々に影響する<ref name=Chaya2017><pubmed>28717219</pubmed></ref><ref name=Drinnenberg2018><pubmed>29937281</pubmed></ref>。

　水平細胞の種類については動物種間差があり<ref name=Peichl1994 />、種類ごとの機能的な違いについてもはっきりと分かっていない。[[ネコ]]などの水平細胞には有軸索と無軸索の二つの種類が存在する。有軸索の水平細胞では、樹状突起は錐体終末へ、軸索は桿体終末へ接続する<ref name=Boycott1978><pubmed>84387</pubmed></ref>。[[げっ歯類]]の網膜を調べた研究では、[[モルモット]]では有軸索／無軸索の二種類が、[[ラット]]や[[マウス]]では一種類のみが確認されている<ref name=Peichl1994><pubmed>8038125</pubmed></ref>。

 

　[[魚類]]や[[カメ]]の網膜には、波長感度の異なる水平細胞タイプが存在する。Tomita <ref name=Tomita1965><pubmed>5219504</pubmed></ref>は、コイ網膜の水平細胞に、赤色（~650 nm）で応答感度が最大になるH1型、青から緑色（450-500 nm）で過分極し、かつ補色の赤色で脱分極するH2型、青色と赤色で過分極し、かつ補色の緑色で脱分極するH3型が存在することを報告している。これらの波長感度は、接続する錐体の種類と水平細胞からの[[側抑制]]によって形成されると考えられる<ref name=Stell1975><pubmed>1188380</pubmed></ref>。

　視覚系において、最初にオンとオフへと経路が分離されるのが双極細胞（[[オン型双極細胞|オン型]]/[[オフ型双極細胞]]）である。さらに、接続する視細胞に応じて[[オン型錐体双極細胞]]、[[オフ型錐体双極細胞]]、[[桿体双極細胞]]へと分類される。すべての桿体双極細胞はオン型である。内網状層の遠位側にはオフ型双極細胞が、近位側にはオン型双極細胞が軸索終末を伸ばす。これら双極細胞は、遺伝学的・形態学的・生理学的特徴からさらに亜種へと分けられ、それぞれ内網状層の異なる層に分岐する。マウス網膜では15タイプが同定されている<ref name=Shekhar2016><pubmed>27565351</pubmed></ref><ref name=Tsukamoto2017><pubmed>29114208</pubmed></ref>。

　視細胞の応答極性がオフ型（明るくなると過分極する）であるため、オン型双極細胞では応答極性を反転させる機構が必要である。オン型双極細胞の樹状突起には、[[代謝型グルタミン酸受容体6型]]（[[mGluR6]]）が発現しており、暗い時（オフ）には視細胞から放出されるグルタミン酸を受容し、共役する三量体Gタンパク質が活性型となることで、[[陽イオンチャネル]]の[[TRPM1]]を抑制し、陽イオンの流入が止まり過分極する。輝度が増加する（オン）とmGluR6カスケードによるTRPM1チャネルの抑制が解除されるので、脱分極を起こす<ref name=Koike2010><pubmed>19966281</pubmed></ref>。

　一方、オフ型の双極細胞は、樹状突起に[[イオンチャネル型グルタミン酸受容体]]（主に[[AMPA型グルタミン酸受容体|AMPA]]/[[カイニン酸型グルタミン酸受容体|KA受容体]]）を発現しており、視細胞からのグルタミン酸放出に反応して[[脱分極]]を起こす<ref name=DeVries2000><pubmed>11163271</pubmed></ref>。

　双極細胞からのグルタミン酸放出は、活動電位ではなく[[緩電位]]（[[脱分極]]）による。[[P/Q型カルシウムチャネル|P/Q型Ca²⁺チャネル]]を発現する多くの中枢神経系の神経細胞と異なり、双極細胞軸索終末には[[L型カルシウムチャネル|L型Ca²⁺チャネル]]が発現する。L型Ca²⁺電流は活性が遅いものの、軸索終末でのCa²⁺過程は非常に急峻で、その膜電位変化に伴うシナプス遅延はわずか1 ms以下である<ref name=vonGersdorff1998><pubmed>9856472</pubmed></ref>。これは一般的な神経筋などの活動電位を伴うシナプス伝達に比肩する。双極細胞の軸索終末は、視細胞終末と同様にシナプスリボン構造をもっており、放出準備にあるシナプス小胞が放出部位に繋留されている。リボン直下には[[カルシウムチャネル|Ca²⁺チャネル]]が集積しており（[[アクティブ・ゾーン]]）、光刺激に対して複数の小胞から同期的に、かつ一過性に[[開口放出]]する。一方、リボンから離れた（リボン・フリー）シナプス部位では、放出は非同期的かつ持続的に行われる<ref name=vonGersdorff1998 /><ref name=Sakaba1997><pubmed>9152048</pubmed></ref><ref name=Midorikawa2007><pubmed>17828257</pubmed></ref>。これら一過性／持続性放出は、それぞれ異なる情報を処理すると考えられる。例えば、ラット網膜の桿体型双極細胞では、一過性放出が順応コントラストを、持続性放出が平均輝度をそれぞれ符号化する<ref name=Oesch2011><pubmed>22019730</pubmed></ref>。

　アマクリン細胞は、網膜内層における介在神経細胞であり、双極細胞からのグルタミン酸入力を受け、双極細胞やアマクリン細胞、神経節細胞へ出力する。Ramón y Cajalは、明瞭に識別可能な軸索をもたないことから、ギリシャ語で"lacking-long-fiber"を意味する「a-makrós-inos（アマクリン）」と名付けた。多くのアマクリン細胞は樹状突起様の細く複雑に分岐した神経線維をもち、シナプス入力と出力の位置が構造的に判然とわかれていない<ref name=Diamond2017><pubmed>28617659</pubmed></ref>が、軸索様の太く分岐のない神経線維をもつタイプや、樹状突起様／軸索様の神経線維が異なる層ごとに分岐するタイプも発見されている。

 

　アマクリン細胞は、網膜の神経細胞のなかで最も多くの種類をもつ。形態学的には動物種に関わらずおよそ30-60の種類が存在し<ref name=Diamond2017><pubmed>28617659</pubmed></ref><ref name=Werblin2011><pubmed>21669978</pubmed></ref>、マウス網膜では電子顕微鏡解析により45種類が報告されていた<ref name=Helmstaedter2013><pubmed>23925239</pubmed></ref>。免疫組織化学研究から、GABA、[[グリシン]]、グルタミン酸などの[[アミノ酸]]、[[アセチルコリン]]、また[[セロトニン]]や[[ドーパミン]]などの[[モノアミン系]]や[[神経ペプチド]]など多様な伝達物質をもつことがわかっている<ref name=Diamond2017><pubmed>28617659</pubmed></ref><ref name=Koontz1993><pubmed>8296457</pubmed></ref>。近年の網羅的[[1細胞遺伝子発現解析]]では、マウス網膜には遺伝学的には63タイプが存在し、そのうちGABA作動性（70%）が最も多く、次いでグリシン作動性（17%）であることが報告された<ref name=Yan2020><pubmed>32457074</pubmed></ref>。

　[[スターバースト細胞]]は、霊長類を含め多くの脊椎動物の網膜に共通して存在する。樹状突起は、200-300 µmほどの広がりをもつ中－大型細胞で、その放射状に伸びる特徴的な形態から「星状（スターバースト）細胞」と呼ばれる（'''図3'''）。神経伝達物質としてGABAとアセチルコリンを共放出し、網膜では唯一のコリン作動性細胞である。スターバースト細胞には、細胞体が内顆粒層に位置するオフ型、細胞体が神経節細胞層に位置する異所性のオン型細胞が存在する。オフ型、オン型のそれぞれが内網状層の特定の位置に樹状突起を分岐するため、アセチルコリン合成酵素（[[コリンアセチル基転移酵素]]; choline acetyltransferase, ChAT）抗体による免疫組織化学的標識によって可視化することで、組織学的分類の基準になる。

 

 

中心の細胞体から放射状に樹状突起が伸びる（左図）。矢印は、それぞれの伝達物質放出部位における選好方向を示す（右図は異なる運動方向に対する選好性を示す）。中心の細胞体から遠心性方向を選好する。]]

　[[AII細胞]]は、多くの脊椎動物の網膜に共通に存在する代表的なグリシン作動性細胞である。細胞体は内顆粒層に位置し、細胞体から伸びる主樹状突起（primary dendrite）を起点に、細胞体近位では太く短い突起状の構造（lobular appendages）を内網状層オフ層に、遠位では細い複数の樹状突起（arboreal dendrites）をオン層に分岐する。樹状突起の広がりは30-50 µmほどで小型の細胞に分類される。

　AII細胞は、遠位の樹状突起において、桿体型双極細胞から興奮性入力を、[[A17細胞]]など他のアマクリン細胞から抑制性入力を受ける。また、ギャップ結合（[[コネキシン36]]、[[コネキシン45|45]]）を介して周囲のAII細胞、およびオン型錐体双極細胞と電気的に連絡する<ref name=Mills2001><pubmed>11438934</pubmed></ref>。一方、近位の樹状突起では、オフ型錐体双極細胞とシナプスを形成し、グリシンを放出する。つまりAII細胞は、（オン型）桿体経路から、[[電気シナプス]]を介してオン型錐体経路へと、[[化学シナプス]]を介してオフ型錐体経路へと情報を振り分けている。

　AII-AII間の電気的結合性はドーパミンによって制御されており、暗時は[[トレーサーカップリング]]の結合性が低く、一つのAII細胞に導入したトレーサーで周囲の20細胞ほどが染色されるが、明時には300細胞ほどが染色される<ref name=Bloomfield1997><pubmed>9194323</pubmed></ref>。網膜では、ドーパミン作動性細胞が[[メラトニン]]と共役し、明所視/昼間にはドーパミン濃度が高く、暗所視/夜間には低くなるので、[[明暗順応]]や[[概日リズム]]との関わりが示唆される。

　アマクリン細胞の一部は、軸索様の太く分岐の少ない神経線維をもち、[[電位依存性ナトリウムチャネル|電位依存性Na⁺チャネル]]による活動電位を生じる。概してこれらは数百µmから1mm以上に及ぶ大きな樹状突起をもつため、「[[Wide-field細胞]]」と呼ばれる。Wide-field細胞は、受容野周辺、あるいは古典的受容野の外側（far-surround）での修飾を担う。例えば、Wide-field細胞はその受容野も大きいため、視野全体を覆うような大きな運動刺激によく応答し、逆に視野の局所に時空間位相の異なる局所運動が存在するときにはあまり応答しない。そのため、Wide-field細胞からの抑制性入力を受ける神経節細胞に、運動が視野全体ではなく局所的な場合のみに発火する性質を与えたり（[[オブジェクトモーション細胞]]）<ref name=Olveczky2003><pubmed>12754524</pubmed></ref>、眼球運動に伴って視野全体が急速に動くときに神経節細胞の発火を抑制（[[サッカード抑制]]）する<ref name=Roska2003><pubmed>12740583</pubmed></ref>。

　神経節細胞は、網膜の出力細胞であり、双極細胞からグルタミン酸作動性の興奮性入力を受け、[[活動電位]]を生じる。またアマクリン細胞から主にGABAやグリシン作動性の抑制性入力を受け、活動が抑制される。細胞体は神経節細胞層に位置し、樹状突起を網膜内網状層に分岐させる。形態学的特徴や遺伝学的特徴、生理学的特性によって多くの種類に分類され、マウス網膜では40以上が機能的に同定されている<ref name=Baden2016><pubmed>26735013</pubmed></ref><ref name=Goetz2022><pubmed>35830791</pubmed></ref><ref name=Tran2019><pubmed>31784286</pubmed></ref>。

　神経節細胞は、その応答性からオン型、オフ型、オンオフ型の3つに大別される。さらにスパイク発火の動態（持続型、一過性型）や視覚特徴（コントラスト、時空間周波数、色、視覚運動など）への感度による様々な亜種が存在する。それぞれ内網状層の異なる亜層に樹状突起を分岐し<ref name=Sumbul2014><pubmed>24662602</pubmed></ref>、双極細胞やアマクリン細胞と回路を形成する。

　神経節細胞から脳への投射（'''図4'''）は、投射先の機能から二つに大別される。一つは「[[視覚像形成]]（image-forming）」、他方は「[[非視覚像形成]]（non-image-forming）」である。視覚像形成経路は、外側膝状体を介して[[一次視覚野]]（V1）へと至る経路で、明暗、大きさ、形、色、視覚的な動きなど私たちの視覚世界を構成する情報が処理される。一方、非視覚像形成経路は、主な投射先として、[[視覚-運動協応]]に関わる[[上丘]]、概日リズムに関わる[[視交叉上核]]、視野を安定させる[[眼球運動]]に関わる[[視蓋前域]]や[[副視索核]]などがある。これらは私たちの顕在的に意識される情報ではないものの、視知覚の安定や外界世界における身体の定位など様々な処理に貢献する。

　他のグリア細胞と同様、ミュラーグリア細胞の重要な役割の一つは、シナプス伝達における[[恒常性]]の維持である<ref name=Goldman2014><pubmed>24894585</pubmed></ref>。プレシナプスから放出された神経伝達物質の再取込みや分解、[[グルタミン酸合成酵素]]の誘導、細胞外イオンバランスの制御、また[[栄養因子]]の放出や錐体視細胞外節の貪食など、細胞の機能性維持に寄与する<ref name=Wang2011><pubmed>21111842</pubmed></ref>。さらに、ミュラーグリア細胞は、周囲の組織と比較して高い屈折率をもち、網膜組織に低散乱性を与え、またそれらが光の伝播方向に沿って平行配置されていることから、歪みの少ない光情報を低損失で視細胞へと転送する「オプティカルファイバー」のような役目をもつことも示唆されている<ref name=Franze2007><pubmed>17485670</pubmed></ref>。

　ミュラーグリア細胞は、組織の損傷や障害に応じて増殖を起こしたり、また形態や機能の変化させる（[[グリオーシス]]）。ミュラーグリア細胞のグリオーシスは、神経細胞を[[細胞死]]から防御するための様々な因子を放出したり、グルタミン酸の[[神経毒性]]を防ぐことで、神経細胞の維持に貢献する<ref name=Bringmann2009><pubmed>19660572</pubmed></ref>。

[[ファイル:Yonehara Retina Fig5.png|サムネイル|'''図5. 中心－周辺拮抗型受容野'''<br>

'''B.''' 明暗のエッジでは拮抗型受容野がよく応答する結果、形状の輪郭線などコントラスト部分が内部の一様な部分と比べて強調される。]]

　脳が処理する網膜像は二次元像であるため、立体像としての視知覚を構成するためには、背景（地）と物体（図）を分離して認識する必要がある。網膜では、前述したオブジェクトモーション細胞が、背景から局所運動成分を検出することで図と地の分離に貢献することが示唆されている<ref name=Olveczky2003><pubmed>12754524</pubmed></ref>。また生体では、自律的な眼球運動（固視微動）による網膜像の揺動のために、オブジェクトと周辺（背景）でテクスチャの位相がずれ、運動しない物体に対してもオブジェクトモーション検出回路が機能すると考えられる。

'''B.''' マウスでは、生後から開眼までに自発的な神経活動（[[retinal wave]]）が生じ、シナプス形成や神経回路構築に貢献する。生後９日目ほどまではコリン作動性、その後開眼する1４日目ほどまではグルタミン酸作動性の自発的神経活動が生じることが分かっている（上図）。方向選択性回路における抑制性シナプス（スターバースト細胞-方向選択性神経節細胞間）は、コリン作動性自発的神経活動の時期を経て、空間対称から非対称へと再編成される（下図）。<br>

　[[ハエ]]や魚類、カメ、マウス、[[ウサギ]]、霊長類など多くの動物に共通して、動きの方向と速度に調節性をもつ[[方向選択性神経節細胞]]が存在する。これらの細胞は、特定の方向（選好方向）へ動く物体には強く反応するが、逆の方向（非選好方向）へはほとんど反応しない（'''図6A'''）。方向選択性神経節細胞は、形態学的、生理学的特徴から二つに大別される。すなわち、内網状層のオン層に樹状突起を伸ばし、遅い動きによく応答する[[オン型細胞]]と、内網状層のオン層とオフ層の二層に樹状突起を伸ばし、速い動きによく応答する[[オンオフ型細胞]]である。オン型細胞は、主に[[副視索核]]や[[視蓋前域]]へ投射し、視野の動きに伴う網膜像の揺動を安定させる反射的な眼球運動の制御に関わる<<ref name=Oyster1972><pubmed>5033683</pubmed></ref><ref name=Yoshida2001><pubmed>11430810</pubmed></ref><ref name=Yonehara2016><pubmed>26711119</pubmed></ref>。オンオフ型は、主に上丘や外側膝状体へと投射し、身体運動（回転や前方への移動など）に伴う視野全体の動き（オプティカルフロー）の処理に関わると考えられている<ref name=Rasmussen2020><pubmed>32750354</pubmed></ref><ref name=Sabbah2017><pubmed>28607486</pubmed></ref>。