「脳の領域化」の版間の差分

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 上述の2次オーガナイザー領域から分泌されたFGFやWntなどのシグナル因子により、転写因子が脳の特定の領域に発現し、各領域を特徴付けている。これらの転写因子のノックアウトマウスは、一部は脳領域の一部を欠損することになり、脳の発達または成長に大きな影響を及ぼすために胚性致死となる。一方、これらの転写因子は、免疫細胞、内分泌系、腎臓や精巣、肺などにも発現する。したがって、各遺伝子の単純なノックアウトでは、表現型が脳以外の領域にも見られるものがある(Irx3、Nkx2.1、Sim-2、Lmx1b、BF2など)。これらの例では、脳領域における機能を明らかにするために、脳特異的なノックアウト(条件付き遺伝子ノックアウト:コンディショナルノックアウト)が作成され、解析が進んでいる。
 
 上述の2次オーガナイザー領域から分泌されたFGFやWntなどのシグナル因子により、転写因子が脳の特定の領域に発現し、各領域を特徴付けている。これらの転写因子のノックアウトマウスは、一部は脳領域の一部を欠損することになり、脳の発達または成長に大きな影響を及ぼすために胚性致死となる。一方、これらの転写因子は、免疫細胞、内分泌系、腎臓や精巣、肺などにも発現する。したがって、各遺伝子の単純なノックアウトでは、表現型が脳以外の領域にも見られるものがある(Irx3、Nkx2.1、Sim-2、Lmx1b、BF2など)。これらの例では、脳領域における機能を明らかにするために、脳特異的なノックアウト(条件付き遺伝子ノックアウト:コンディショナルノックアウト)が作成され、解析が進んでいる。
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! 転写因子 遺伝子名 !! 転写因子としてのクラス !! 脳の発生期における発現領域 !! 変異マウスの表現型 !! ヒト疾患との関連 !! 論文
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| ホメオボックス型 || 中脳、視蓋前域、視床 || Irx5とのダブルノックアウトで心臓の一部(流出部)の形成異常が見られている || 肥満への関与が示唆されている || 9486539 , 22992950 , 31538128 , 32035736
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! (LIM/homeobox transcription factor 2)"
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| LIMホメオボックス型 || 前脳 || 眼・前脳の発生、嗅神経細胞の分化異常 || (報告なし) || 15173589 , 29522720 , 9247336
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! Lmx1b
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| LIMホメオボックス型 || 中脳、視蓋前域、視床 || "Isthmic Organiserの形成が阻害される
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! 分化した糸球体上皮細胞(podocyte)の消滅"
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| ネイル・パテラ症候群(爪膝蓋骨症候群:爪の変形や腎臓障害など) || 23990680 , 12498783 , 10751174 , 17166916
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! Nkx2.1
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| ホメオボックス型 || 視床下部 || "新生児死亡:呼吸器官と肺の形成異常
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! 視床下部におけるメラノコルチン産生(Pomc陽性)細胞の減少"
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| 肺腺癌の重篤化に関わっている || ·      10706142 , 21471965 , 30886014
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! Nkx6.1
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| ホメオボックス型 || 中脳底板 || 膵臓のベータ細胞が減少 || Nkx6.1の強制発現ががん細胞の浸潤を防ぐ効果があると報告されている || 11076772 , 24035389
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! "Otx2
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! (glomerulosclerosis)を引き起こす"
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! (Single-minded homolog 2)"
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| ホメオボックス型 || 発生初期には神経板、眼球、眼杯、中期以降は眼、耳、中脳、視蓋前側、ZLI(zona limitans intrathalamica)、視床外腹側核(rostral ventral thalamus) || 眼を含む前脳の前部を欠損 || 2型全前脳胞症(Holoprosencephaly) || 10369266 , 30485816 , 12569128 , 20890044
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== 関連項目 ==
 
== 関連項目 ==

2020年7月19日 (日) 22:03時点における版

笹井 紀明
奈良先端科学技術大学院大学
DOI:10.14931/bsd.9270 原稿受付日:2020年7月18日 原稿完成日:20XX年X月X日
担当編集委員:花嶋 かりな(早稲田大学 教育・総合科学術院 先進理工学研究科)

Regionalization of the brain)

 脳領域に存在する細胞の種類は極めて多岐にわたるが、その多様化・領域化は、脳発生の初期から起こり始めている。この項では、領域化に関与する転写因子と、その発現を誘導するオーガナイザーや分泌因子を中心に、脊椎動物の脳が神経外胚葉から各細胞が分化し、組織内で領域化されるまでの過程を中心に記述する。

(編集部コメント:…について記述すると行った表現ではなく、抄録をお願いいたします。)

初期胚におけるおおまかな領域の決定

 脊椎動物では、原腸形成期に胚の背側に神経板が出現し、原腸形成期の後半からOtx2(Orthodenticle Homeobox 2)という転写因子が、頭部神経板領域(将来前脳・中脳領域に分化する部分)に発現する [1] 。Otx2はほかに胚盤葉上層、眼にも発現しており、それぞれに特異的なエンハンサー領域が存在する [2] 。一方、後脳には別の転写因子Gbx2が発現し [3] 、Otx2のエンハンサー領域の一部に結合してOtx2の発現領域を制限する [4]

2次オーガナイザー領域の形成

 脳のさらなる領域化には、以下の3つのオーガナイザー領域(シグナリングセンターとして分泌因子を産生する領域)が存在し、FGFやShh、Wntなどの分泌因子を発現し、脳の領域を決定している。(なお以下のオーガナイザー領域の日本語名は、英語名を直訳した試訳である)。

前部神経端

Anterior Neural Ridge(ANR)  この領域自体は非神経性細胞からなっているが、主にFGF8を発現しており、転写因子BF-1の発現を誘導する。BF-1はANRの機能を相補する(ANRがなくてもBF-1が発現したら終脳が正常に発生する)ため、BF-1はANRによって誘導される主要な因子である [5]

Zona limitans intrathalamica

ZLI  この部分は、前脳から発生した大脳を2つの異なる性質を持つ領域に分ける領域である。大脳部分はプロソメアという区分に従って3つに分割することができるが、前部から順に、p3, p2, p1と分けられる領域のうち、p2とp3を分けるものがZLIである。ZLIが発現するのはソニック・ヘッジホッグ(Sonic Hedgehog; Shh)である[6] 。ZLIの前後では、Shhに対する細胞の反応性が異なり、ZLIよりも前部ではDlx2が、後部ではIrx3、Gbx2の発現が誘導される。

峡部オーガナイザー

Isthmic Organiser(IsO): Midbrain-Hindbrain Boundary(MHB):中脳/後脳境界  この領域からは、FGF8やWnt1などの分泌因子が分泌され、中脳や小脳に発現する転写因子を発現誘導する。MHBにおけるFGF8やWnt1の発現には転写因子Lmx1bが必要だと言われている [7] 。FGF8はMHBの前後である中脳と後脳に発現する遺伝子を誘導する一方、Wnt1は細胞の増殖などに関与していると考えられている [8]

脳の各領域に発現する転写因子

 上述の2次オーガナイザー領域から分泌されたFGFやWntなどのシグナル因子により、転写因子が脳の特定の領域に発現し、各領域を特徴付けている。これらの転写因子のノックアウトマウスは、一部は脳領域の一部を欠損することになり、脳の発達または成長に大きな影響を及ぼすために胚性致死となる。一方、これらの転写因子は、免疫細胞、内分泌系、腎臓や精巣、肺などにも発現する。したがって、各遺伝子の単純なノックアウトでは、表現型が脳以外の領域にも見られるものがある(Irx3、Nkx2.1、Sim-2、Lmx1b、BF2など)。これらの例では、脳領域における機能を明らかにするために、脳特異的なノックアウト(条件付き遺伝子ノックアウト:コンディショナルノックアウト)が作成され、解析が進んでいる。

転写因子 遺伝子名 転写因子としてのクラス 脳の発生期における発現領域 変異マウスの表現型 ヒト疾患との関連 論文
"ARX
(Aristaless-related Homeobox)" ホメオボックス型 終脳(背側)、前脳(視床) "新生児死亡(マウスの系統による):脳細胞の増殖抑制により、前脳が矮小化。
脳領域のみのコンディショナルノックアウトでは、腹側脳領域の異常拡大。" 精神遅滞、てんかん、など 11971879 , 12379852 , 14561778 , 30659230 , 18509041
"Dlx2
(Distal-less homeobox 2)" ホメオボックス型 前脳(脳室帯、脳室下帯) "
Dlx1/2のダブルノックアウトが新生児死亡:終脳の神経分化が抑制され、グリア細胞が増加。
網膜の神経節細胞層がアポトーシスを起こす。" Dix2遺伝子(2番染色体上)を含む領域が自閉症の発症と相関が高いことが示唆されている 7590232 , 15604100 , 18728693 , 17678855
"Emx1
(Empty Spiracles Homeobox 1)" ホメオボックス型 前脳 生存可能:脳梁(corpus callosum)欠損 "カルマン症候群(Kallmann syndrome:
嗅覚低下と性腺機能低下)への関与が示唆されている" 9006071 , 20887964 , 10906797 , 8743751
"Emx2
(Empty Spiracles Homeobox 2)" ホメオボックス型 前脳 皮質領域の矮小化 裂脳症(schizencephaly) 15294144 , 8528262 , 10906797 , 8743751
"En-1
(Engrailed homeobox-1)" ホメオボックス型 中脳と小脳(R1) 胚性致死:視蓋と小脳の発生不全 パーキンソン病 7925010 , 26459030 , 26879466
"En-2
(Engrailed homeobox-2)" ホメオボックス型 中脳、小脳 生存可能:神経行動学的、神経化学的異常 "自閉症スペクトラム障害に関与すると示唆されて
いる" 16935268 , 16252243 , 26220976
"FEZ/FEZF1/Znf312b
(Forebrain Embryonic Zinc-finger 1)" "C2H2-type
zinc フィンガー" 嗅球、前脳、外套層 "FEZF2とのダブルノックアウトにより、視床、大脳
の発生が停止" "カルマン症候群(Kallmann syndrome):
嗅覚低下と性腺機能低下" 16971467
"FoxD1/BF2
(Brain Factor-2)" Winged-Helix型 前脳 "新生児死亡:腎臓の間葉系間質細胞の発生に必要
胚発生期では、視床下部前部の神経前駆細胞の分化が抑制される" 8666231 , {Newman, 2018}
"FoxG1/BF-1
(Brain Factor-1)" Winged-Helix型 終脳 新生児死亡:終脳の矮小化 Rett症候群 7605629
"Gbx2
(Gastrulation Brain Homeobox 2)" ホメオボックス型 中脳、後脳(R1-R3) R3領域が矮小化 大腸癌(Colon Small Cell Carcinoma)、Optiz-G/BBB Syndrome(オピッツ症候群:脳、顔面、心臓、生殖器などの正中部形成不全) 9247335 , 16651541
"Irx3
(Iroquois homeobox 3)" ホメオボックス型 中脳、視蓋前域、視床 Irx5とのダブルノックアウトで心臓の一部(流出部)の形成異常が見られている 肥満への関与が示唆されている 9486539 , 22992950 , 31538128 , 32035736
"Lhx2
(LIM/homeobox transcription factor 2)" LIMホメオボックス型 前脳 眼・前脳の発生、嗅神経細胞の分化異常 (報告なし) 15173589 , 29522720 , 9247336
Lmx1b LIMホメオボックス型 中脳、視蓋前域、視床 "Isthmic Organiserの形成が阻害される
分化した糸球体上皮細胞(podocyte)の消滅" ネイル・パテラ症候群(爪膝蓋骨症候群:爪の変形や腎臓障害など) 23990680 , 12498783 , 10751174 , 17166916
Nkx2.1 ホメオボックス型 視床下部 "新生児死亡:呼吸器官と肺の形成異常
視床下部におけるメラノコルチン産生(Pomc陽性)細胞の減少" 肺腺癌の重篤化に関わっている · 10706142 , 21471965 , 30886014
Nkx6.1 ホメオボックス型 中脳底板 膵臓のベータ細胞が減少 Nkx6.1の強制発現ががん細胞の浸潤を防ぐ効果があると報告されている 11076772 , 24035389
"Otx2
(Orthodenticle homeobox 2)" ホメオボックス型 前脳、中脳 胚性致死:前脳、中脳欠損 小眼球、網膜変性、複合下垂体ホルモン欠損症 10490025 , 25293953 , 24167467 , 22577225 , 7588062
"Pax2
(Paired box gene 2)" paired box 中脳、小脳領域、発生途上の眼、耳 耳の形成異常、視神経投射異常 " 腎細胞においてPax2の恒常的な発現が糸球体硬化
(glomerulosclerosis)を引き起こす" 8951055 , 12915483
"Sim-1
(Single-minded homolog 1)" bHLH-PASドメイン 視床下部 新生児死亡:視索上核(supraoptic)と室傍核(paraventricular)の形成不全 食欲過剰による肥満 24773343 , 10587584 , 11448938
"Sim-2
(Single-minded homolog 2)" bHLH-PASドメイン 視床下部前部 新生児死亡:肺機能不全 Sim2遺伝子の増幅によりダウン症が引き起こされると示唆されている 12024028 , 7568099 , 14988428
"Six3
(Sine Oculis Homeobox 3)" ホメオボックス型 発生初期には神経板、眼球、眼杯、中期以降は眼、耳、中脳、視蓋前側、ZLI(zona limitans intrathalamica)、視床外腹側核(rostral ventral thalamus) 眼を含む前脳の前部を欠損 2型全前脳胞症(Holoprosencephaly) 10369266 , 30485816 , 12569128 , 20890044

関連項目


(図1)脳の領域化と、運命決定図。胚の背側からの模式図。Developmental Biology(ギルバート・バレッシ著)第11巻をもとに作成。 (図2)前後軸、背腹軸に沿った分泌因子、転写因子の一部の発現領域。[8] [9] [10] などを参考にして作成。 (図3)脳で領域特異的に発現する転写因子の性質・機能と、その変異がヒトにもたらす疾患。OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man; https://www.omim.org)や NIH Genetics Home Reference(https://ghr.nlm.nih.gov)を参考に作成。 各参考論文 [11] [12] [13] [14] [15] [16] 引用エラー: 無効な <ref> タグです。数が多すぎるなどの理由で名前が無効です [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] 引用エラー: 無効な <ref> タグです。数が多すぎるなどの理由で名前が無効です [37] [38] [39] [40] [41] [42] {Winslow, 2011 #58} [43] [44] [45] [46] [47] [1] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [7] [64]

  1. 1.0 1.1 Acampora, D., Mazan, S., Lallemand, Y., Avantaggiato, V., Maury, M., Simeone, A., & Brûlet, P. (1995).
    Forebrain and midbrain regions are deleted in Otx2-/- mutants due to a defective anterior neuroectoderm specification during gastrulation. Development (Cambridge, England), 121(10), 3279-90. [PubMed:7588062] [WorldCat]
  2. Kurokawa, D., Takasaki, N., Kiyonari, H., Nakayama, R., Kimura-Yoshida, C., Matsuo, I., & Aizawa, S. (2004).
    Regulation of Otx2 expression and its functions in mouse epiblast and anterior neuroectoderm. Development (Cambridge, England), 131(14), 3307-17. [PubMed:15201223] [WorldCat] [DOI]
  3. Islam, M.E., Kikuta, H., Inoue, F., Kanai, M., Kawakami, A., Parvin, M.S., ..., & Yamasu, K. (2006).
    Three enhancer regions regulate gbx2 gene expression in the isthmic region during zebrafish development. Mechanisms of development, 123(12), 907-24. [PubMed:17067785] [WorldCat] [DOI]
  4. Inoue, F., Kurokawa, D., Takahashi, M., & Aizawa, S. (2012).
    Gbx2 directly restricts Otx2 expression to forebrain and midbrain, competing with class III POU factors. Molecular and cellular biology, 32(13), 2618-27. [PubMed:22566684] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  5. Shimamura, K., & Rubenstein, J.L. (1997).
    Inductive interactions direct early regionalization of the mouse forebrain. Development (Cambridge, England), 124(14), 2709-18. [PubMed:9226442] [WorldCat]
  6. Kiecker, C., & Lumsden, A. (2004).
    Hedgehog signaling from the ZLI regulates diencephalic regional identity. Nature neuroscience, 7(11), 1242-9. [PubMed:15494730] [WorldCat] [DOI]
  7. 7.0 7.1 Guo, C., Qiu, H.Y., Huang, Y., Chen, H., Yang, R.Q., Chen, S.D., ..., & Ding, Y.Q. (2007).
    Lmx1b is essential for Fgf8 and Wnt1 expression in the isthmic organizer during tectum and cerebellum development in mice. Development (Cambridge, England), 134(2), 317-25. [PubMed:17166916] [WorldCat] [DOI]
  8. 8.0 8.1 Harada, H., Sato, T., & Nakamura, H. (2016).
    Fgf8 signaling for development of the midbrain and hindbrain. Development, growth & differentiation, 58(5), 437-45. [PubMed:27273073] [WorldCat] [DOI]
  9. Resource not found in PubMed.
  10. Vieira, C., Pombero, A., García-Lopez, R., Gimeno, L., Echevarria, D., & Martínez, S. (2010).
    Molecular mechanisms controlling brain development: an overview of neuroepithelial secondary organizers. The International journal of developmental biology, 54(1), 7-20. [PubMed:19876817] [WorldCat] [DOI]
  11. Bienvenu, T., Poirier, K., Friocourt, G., Bahi, N., Beaumont, D., Fauchereau, F., ..., & Chelly, J. (2002).
    ARX, a novel Prd-class-homeobox gene highly expressed in the telencephalon, is mutated in X-linked mental retardation. Human molecular genetics, 11(8), 981-91. [PubMed:11971879] [WorldCat] [DOI]
  12. Kitamura, K., Yanazawa, M., Sugiyama, N., Miura, H., Iizuka-Kogo, A., Kusaka, M., ..., & Morohashi, K. (2002).
    Mutation of ARX causes abnormal development of forebrain and testes in mice and X-linked lissencephaly with abnormal genitalia in humans. Nature genetics, 32(3), 359-69. [PubMed:12379852] [WorldCat] [DOI]
  13. Collombat, P., Mansouri, A., Hecksher-Sorensen, J., Serup, P., Krull, J., Gradwohl, G., & Gruss, P. (2003).
    Opposing actions of Arx and Pax4 in endocrine pancreas development. Genes & development, 17(20), 2591-603. [PubMed:14561778] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  14. Lim, Y., Cho, I.T., Shi, X., Grinspan, J.B., Cho, G., & Golden, J.A. (2019).
    Arx Expression Suppresses Ventralization of the Developing Dorsal Forebrain. Scientific reports, 9(1), 226. [PubMed:30659230] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  15. Friocourt, G., Kanatani, S., Tabata, H., Yozu, M., Takahashi, T., Antypa, M., ..., & Parnavelas, J.G. (2008).
    Cell-autonomous roles of ARX in cell proliferation and neuronal migration during corticogenesis. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 28(22), 5794-805. [PubMed:18509041] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  16. Qiu, M., Bulfone, A., Martinez, S., Meneses, J.J., Shimamura, K., Pedersen, R.A., & Rubenstein, J.L. (1995).
    Null mutation of Dlx-2 results in abnormal morphogenesis of proximal first and second branchial arch derivatives and abnormal differentiation in the forebrain. Genes & development, 9(20), 2523-38. [PubMed:7590232] [WorldCat] [DOI]
  17. Liu, X., Novosedlik, N., Wang, A., Hudson, M.L., Cohen, I.L., Chudley, A.E., ..., & Holden, J.J. (2009).
    The DLX1and DLX2 genes and susceptibility to autism spectrum disorders. European journal of human genetics : EJHG, 17(2), 228-35. [PubMed:18728693] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  18. Petryniak, M.A., Potter, G.B., Rowitch, D.H., & Rubenstein, J.L. (2007).
    Dlx1 and Dlx2 control neuronal versus oligodendroglial cell fate acquisition in the developing forebrain. Neuron, 55(3), 417-33. [PubMed:17678855] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  19. Yoshida, M., Suda, Y., Matsuo, I., Miyamoto, N., Takeda, N., Kuratani, S., & Aizawa, S. (1997).
    Emx1 and Emx2 functions in development of dorsal telencephalon. Development (Cambridge, England), 124(1), 101-11. [PubMed:9006071] [WorldCat]
  20. Kim, H.G., Ahn, J.W., Kurth, I., Ullmann, R., Kim, H.T., Kulharya, A., ..., & Layman, L.C. (2010).
    WDR11, a WD protein that interacts with transcription factor EMX1, is mutated in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. American journal of human genetics, 87(4), 465-79. [PubMed:20887964] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  21. Cecchi, C., & Boncinelli, E. (2000).
    Emx homeogenes and mouse brain development. Trends in neurosciences, 23(8), 347-52. [PubMed:10906797] [WorldCat] [DOI]
  22. Gulisano, M., Broccoli, V., Pardini, C., & Boncinelli, E. (1996).
    Emx1 and Emx2 show different patterns of expression during proliferation and differentiation of the developing cerebral cortex in the mouse. The European journal of neuroscience, 8(5), 1037-50. [PubMed:8743751] [WorldCat] [DOI]
  23. Hamasaki, T., Leingärtner, A., Ringstedt, T., & O'Leary, D.D. (2004).
    EMX2 regulates sizes and positioning of the primary sensory and motor areas in neocortex by direct specification of cortical progenitors. Neuron, 43(3), 359-72. [PubMed:15294144] [WorldCat] [DOI]
  24. Brunelli, S., Faiella, A., Capra, V., Nigro, V., Simeone, A., Cama, A., & Boncinelli, E. (1996).
    Germline mutations in the homeobox gene EMX2 in patients with severe schizencephaly. Nature genetics, 12(1), 94-6. [PubMed:8528262] [WorldCat] [DOI]
  25. Wurst, W., Auerbach, A.B., & Joyner, A.L. (1994).
    Multiple developmental defects in Engrailed-1 mutant mice: an early mid-hindbrain deletion and patterning defects in forelimbs and sternum. Development (Cambridge, England), 120(7), 2065-75. [PubMed:7925010] [WorldCat]
  26. Rekaik, H., Blaudin de Thé, F.X., Prochiantz, A., Fuchs, J., & Joshi, R.L. (2015).
    Dissecting the role of Engrailed in adult dopaminergic neurons--Insights into Parkinson disease pathogenesis. FEBS letters, 589(24 Pt A), 3786-94. [PubMed:26459030] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  27. Kouwenhoven, W.M., Veenvliet, J.V., van Hooft, J.A., van der Heide, L.P., & Smidt, M.P. (2016).
    Engrailed 1 shapes the dopaminergic and serotonergic landscape through proper isthmic organizer maintenance and function. Biology open, 5(3), 279-88. [PubMed:26879466] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  28. Cheh, M.A., Millonig, J.H., Roselli, L.M., Ming, X., Jacobsen, E., Kamdar, S., & Wagner, G.C. (2006).
    En2 knockout mice display neurobehavioral and neurochemical alterations relevant to autism spectrum disorder. Brain research, 1116(1), 166-76. [PubMed:16935268] [WorldCat] [DOI]
  29. Benayed, R., Gharani, N., Rossman, I., Mancuso, V., Lazar, G., Kamdar, S., ..., & Millonig, J.H. (2005).
    Support for the homeobox transcription factor gene ENGRAILED 2 as an autism spectrum disorder susceptibility locus. American journal of human genetics, 77(5), 851-68. [PubMed:16252243] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  30. Genestine, M., Lin, L., Durens, M., Yan, Y., Jiang, Y., Prem, S., ..., & DiCicco-Bloom, E. (2015).
    Engrailed-2 (En2) deletion produces multiple neurodevelopmental defects in monoamine systems, forebrain structures and neurogenesis and behavior. Human molecular genetics, 24(20), 5805-27. [PubMed:26220976] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  31. Hirata, T., Nakazawa, M., Muraoka, O., Nakayama, R., Suda, Y., & Hibi, M. (2006).
    Zinc-finger genes Fez and Fez-like function in the establishment of diencephalon subdivisions. Development (Cambridge, England), 133(20), 3993-4004. [PubMed:16971467] [WorldCat] [DOI]
  32. Wassarman, K.M., Lewandoski, M., Campbell, K., Joyner, A.L., Rubenstein, J.L., Martinez, S., & Martin, G.R. (1997).
    Specification of the anterior hindbrain and establishment of a normal mid/hindbrain organizer is dependent on Gbx2 gene function. Development (Cambridge, England), 124(15), 2923-34. [PubMed:9247335] [WorldCat]
  33. Waters, S.T., & Lewandoski, M. (2006).
    A threshold requirement for Gbx2 levels in hindbrain development. Development (Cambridge, England), 133(10), 1991-2000. [PubMed:16651541] [WorldCat] [DOI]
  34. Bosse, A., Zülch, A., Becker, M.B., Torres, M., Gómez-Skarmeta, J.L., Modolell, J., & Gruss, P. (1997).
    Identification of the vertebrate Iroquois homeobox gene family with overlapping expression during early development of the nervous system. Mechanisms of development, 69(1-2), 169-81. [PubMed:9486539] [WorldCat] [DOI]
  35. Gaborit, N., Sakuma, R., Wylie, J.N., Kim, K.H., Zhang, S.S., Hui, C.C., & Bruneau, B.G. (2012).
    Cooperative and antagonistic roles for Irx3 and Irx5 in cardiac morphogenesis and postnatal physiology. Development (Cambridge, England), 139(21), 4007-19. [PubMed:22992950] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  36. Gholamalizadeh, M., Jarrahi, A.M., Akbari, M.E., Rezaei, S., Doaei, S., Mokhtari, Z., & Torki, A. (2019).
    The possible mechanisms of the effects of IRX3 gene on body weight: an overview. Archives of medical sciences. Atherosclerotic diseases, 4, e225-e230. [PubMed:31538128] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  37. Hirota, J., & Mombaerts, P. (2004).
    The LIM-homeodomain protein Lhx2 is required for complete development of mouse olfactory sensory neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101(23), 8751-5. [PubMed:15173589] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  38. Chou, S.J., & Tole, S. (2019).
    Lhx2, an evolutionarily conserved, multifunctional regulator of forebrain development. Brain research, 1705, 1-14. [PubMed:29522720] [WorldCat] [DOI]
  39. Porter, F.D., Drago, J., Xu, Y., Cheema, S.S., Wassif, C., Huang, S.P., ..., & Westphal, H. (1997).
    Lhx2, a LIM homeobox gene, is required for eye, forebrain, and definitive erythrocyte development. Development (Cambridge, England), 124(15), 2935-44. [PubMed:9247336] [WorldCat]
  40. Yuan, B., Li, C., Kimura, S., Engelhardt, R.T., Smith, B.R., & Minoo, P. (2000).
    Inhibition of distal lung morphogenesis in Nkx2.1(-/-) embryos. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists, 217(2), 180-90. [PubMed:10706142] [WorldCat] [DOI]
  41. Winslow, M.M., Dayton, T.L., Verhaak, R.G., Kim-Kiselak, C., Snyder, E.L., Feldser, D.M., ..., & Jacks, T. (2011).
    Suppression of lung adenocarcinoma progression by Nkx2-1. Nature, 473(7345), 101-4. [PubMed:21471965] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  42. Sander, M., Sussel, L., Conners, J., Scheel, D., Kalamaras, J., Dela Cruz, F., ..., & German, M. (2000).
    Homeobox gene Nkx6.1 lies downstream of Nkx2.2 in the major pathway of beta-cell formation in the pancreas. Development (Cambridge, England), 127(24), 5533-40. [PubMed:11076772] [WorldCat]
  43. Taylor, B.L., Liu, F.F., & Sander, M. (2013).
    Nkx6.1 is essential for maintaining the functional state of pancreatic beta cells. Cell reports, 4(6), 1262-75. [PubMed:24035389] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  44. Broccoli, V., Boncinelli, E., & Wurst, W. (1999).
    The caudal limit of Otx2 expression positions the isthmic organizer. Nature, 401(6749), 164-8. [PubMed:10490025] [WorldCat] [DOI]
  45. Vincent, A., Forster, N., Maynes, J.T., Paton, T.A., Billingsley, G., Roslin, N.M., ..., & Héon, E. (2014).
    OTX2 mutations cause autosomal dominant pattern dystrophy of the retinal pigment epithelium. Journal of medical genetics, 51(12), 797-805. [PubMed:25293953] [WorldCat] [DOI]
  46. Patat, O., van Ravenswaaij-Arts, C.M., Tantau, J., Corsten-Janssen, N., van Tintelen, J.P., Dijkhuizen, T., ..., & Chassaing, N. (2013).
    Otocephaly-Dysgnathia Complex: Description of Four Cases and Confirmation of the Role of OTX2. Molecular syndromology, 4(6), 302-5. [PubMed:24167467] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  47. Chassaing, N., Sorrentino, S., Davis, E.E., Martin-Coignard, D., Iacovelli, A., Paznekas, W., ..., & Jabs, E.W. (2012).
    OTX2 mutations contribute to the otocephaly-dysgnathia complex. Journal of medical genetics, 49(6), 373-9. [PubMed:22577225] [WorldCat] [DOI]
  48. Torres, M., Gómez-Pardo, E., & Gruss, P. (1996).
    Pax2 contributes to inner ear patterning and optic nerve trajectory. Development (Cambridge, England), 122(11), 3381-91. [PubMed:8951055] [WorldCat]
  49. Patek, C.E., Fleming, S., Miles, C.G., Bellamy, C.O., Ladomery, M., Spraggon, L., ..., & Hooper, M.L. (2003).
    Murine Denys-Drash syndrome: evidence of podocyte de-differentiation and systemic mediation of glomerulosclerosis. Human molecular genetics, 12(18), 2379-94. [PubMed:12915483] [WorldCat] [DOI]
  50. Tolson, K.P., Gemelli, T., Meyer, D., Yazdani, U., Kozlitina, J., & Zinn, A.R. (2014).
    Inducible neuronal inactivation of Sim1 in adult mice causes hyperphagic obesity. Endocrinology, 155(7), 2436-44. [PubMed:24773343] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  51. Holder, J.L., Butte, N.F., & Zinn, A.R. (2000).
    Profound obesity associated with a balanced translocation that disrupts the SIM1 gene. Human molecular genetics, 9(1), 101-8. [PubMed:10587584] [WorldCat] [DOI]
  52. Michaud, J.L., Boucher, F., Melnyk, A., Gauthier, F., Goshu, E., Lévy, E., ..., & Fan, C.M. (2001).
    Sim1 haploinsufficiency causes hyperphagia, obesity and reduction of the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Human molecular genetics, 10(14), 1465-73. [PubMed:11448938] [WorldCat] [DOI]
  53. Goshu, E., Jin, H., Fasnacht, R., Sepenski, M., Michaud, J.L., & Fan, C.M. (2002).
    Sim2 mutants have developmental defects not overlapping with those of Sim1 mutants. Molecular and cellular biology, 22(12), 4147-57. [PubMed:12024028] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  54. Dahmane, N., Charron, G., Lopes, C., Yaspo, M.L., Maunoury, C., Decorte, L., ..., & Delabar, J.M. (1995).
    Down syndrome-critical region contains a gene homologous to Drosophila sim expressed during rat and human central nervous system development. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 92(20), 9191-5. [PubMed:7568099] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  55. Goshu, E., Jin, H., Lovejoy, J., Marion, J.F., Michaud, J.L., & Fan, C.M. (2004).
    Sim2 contributes to neuroendocrine hormone gene expression in the anterior hypothalamus. Molecular endocrinology (Baltimore, Md.), 18(5), 1251-62. [PubMed:14988428] [WorldCat] [DOI]
  56. Wallis, D.E., Roessler, E., Hehr, U., Nanni, L., Wiltshire, T., Richieri-Costa, A., ..., & Muenke, M. (1999).
    Mutations in the homeodomain of the human SIX3 gene cause holoprosencephaly. Nature genetics, 22(2), 196-8. [PubMed:10369266] [WorldCat] [DOI]
  57. Diacou, R., Zhao, Y., Zheng, D., Cvekl, A., & Liu, W. (2018).
    Six3 and Six6 Are Jointly Required for the Maintenance of Multipotent Retinal Progenitors through Both Positive and Negative Regulation. Cell reports, 25(9), 2510-2523.e4. [PubMed:30485816] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  58. Lagutin, O.V., Zhu, C.C., Kobayashi, D., Topczewski, J., Shimamura, K., Puelles, L., ..., & Oliver, G. (2003).
    Six3 repression of Wnt signaling in the anterior neuroectoderm is essential for vertebrate forebrain development. Genes & development, 17(3), 368-79. [PubMed:12569128] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  59. Liu, W., Lagutin, O., Swindell, E., Jamrich, M., & Oliver, G. (2010).
    Neuroretina specification in mouse embryos requires Six3-mediated suppression of Wnt8b in the anterior neural plate. The Journal of clinical investigation, 120(10), 3568-77. [PubMed:20890044] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  60. Burghardt, T., Kastner, J., Suleiman, H., Rivera-Milla, E., Stepanova, N., Lottaz, C., ..., & Witzgall, R. (2013).
    LMX1B is essential for the maintenance of differentiated podocytes in adult kidneys. Journal of the American Society of Nephrology : JASN, 24(11), 1830-48. [PubMed:23990680] [PMC] [WorldCat] [DOI]
  61. Asbreuk, C.H., Vogelaar, C.F., Hellemons, A., Smidt, M.P., & Burbach, J.P. (2002).
    CNS expression pattern of Lmx1b and coexpression with ptx genes suggest functional cooperativity in the development of forebrain motor control systems. Molecular and cellular neurosciences, 21(3), 410-20. [PubMed:12498783] [WorldCat] [DOI]
  62. Hatini, V., Huh, S.O., Herzlinger, D., Soares, V.C., & Lai, E. (1996).
    Essential role of stromal mesenchyme in kidney morphogenesis revealed by targeted disruption of Winged Helix transcription factor BF-2. Genes & development, 10(12), 1467-78. [PubMed:8666231] [WorldCat] [DOI]
  63. Xuan, S., Baptista, C.A., Balas, G., Tao, W., Soares, V.C., & Lai, E. (1995).
    Winged helix transcription factor BF-1 is essential for the development of the cerebral hemispheres. Neuron, 14(6), 1141-52. [PubMed:7605629] [WorldCat] [DOI]
  64. Adams, K.A., Maida, J.M., Golden, J.A., & Riddle, R.D. (2000).
    The transcription factor Lmx1b maintains Wnt1 expression within the isthmic organizer. Development (Cambridge, England), 127(9), 1857-67. [PubMed:10751174] [WorldCat]