「脳の領域化」の版間の差分

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| Winged-Helix型 || 前脳 || 新生仔死亡:腎臓の間葉系間質細胞の発生に必要||胚発生期では、視床下部前部の神経前駆細胞の分化が抑制される|| <ref name=Hatini1996><pubmed>8666231</pubmed></ref> , {Newman, 2018}
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| Winged-Helix型 || 前脳 || 新生仔死亡:腎臓の間葉系間質細胞の発生に必要||胚発生期では、視床下部前部の神経前駆細胞の分化が抑制される|| <ref name=Hatini1996><pubmed>8666231</pubmed></ref><ref name=Newman2018><pubmed> 29679559</pubmed></ref>
 
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2020年7月22日 (水) 06:36時点における版

笹井 紀明
奈良先端科学技術大学院大学
DOI:10.14931/bsd.9270 原稿受付日:2020年7月18日 原稿完成日:20XX年X月X日
担当編集委員:花嶋 かりな(早稲田大学 教育・総合科学術院 先進理工学研究科)

Regionalization of the brain)

 脳領域に存在する細胞の種類は極めて多岐にわたるが、その多様化・領域化は、脳発生の初期から起こり始めている。この項では、領域化に関与する転写因子と、その発現を誘導するオーガナイザーや分泌因子を中心に、脊椎動物の脳が神経外胚葉から各細胞が分化し、組織内で領域化されるまでの過程を中心に記述する。

(編集部コメント:まず領域化とは何かについてのご解説をお願いいたします。…について記述すると行った表現ではなく、抄録をお願いいたします。)

脳の領域化とは

(編集部コメント:イントロをお願いいたします。)

初期胚におけるおおまかな領域の決定

 脊椎動物では、原腸形成期に胚の背側に神経板が出現し、原腸形成期の後半からOtx2(Orthodenticle Homeobox 2)という転写因子が、頭部神経板領域(将来前脳・中脳領域に分化する部分)に発現する [1] 。Otx2はほかに胚盤葉上層、眼にも発現しており、それぞれに特異的なエンハンサー領域が存在する [2] 。一方、後脳には別の転写因子Gbx2が発現し [3] 、Otx2のエンハンサー領域の一部に結合してOtx2の発現領域を制限する [4]

2次オーガナイザー領域の形成

 脳のさらなる領域化には、以下の3つのオーガナイザー領域(シグナリングセンターとして分泌因子を産生する領域)が存在し、FGFやShh、Wntなどの分泌因子を発現し、脳の領域を決定している。(なお以下のオーガナイザー領域の日本語名は、英語名を直訳した試訳である)。

前部神経端

Anterior Neural Ridge(ANR)  この領域自体は非神経性細胞からなっているが、主にFGF8を発現しており、転写因子BF-1の発現を誘導する。BF-1はANRの機能を相補する(ANRがなくてもBF-1が発現したら終脳が正常に発生する)ため、BF-1はANRによって誘導される主要な因子である [5]

Zona limitans intrathalamica

ZLI  この部分は、前脳から発生した大脳を2つの異なる性質を持つ領域に分ける領域である。大脳部分はプロソメアという区分に従って3つに分割することができるが、前部から順に、p3, p2, p1と分けられる領域のうち、p2とp3を分けるものがZLIである。ZLIが発現するのはソニック・ヘッジホッグ(Sonic Hedgehog; Shh)である[6] 。ZLIの前後では、Shhに対する細胞の反応性が異なり、ZLIよりも前部ではDlx2が、後部ではIrx3、Gbx2の発現が誘導される。

峡部オーガナイザー

Isthmic Organiser(IsO): Midbrain-Hindbrain Boundary(MHB):中脳/後脳境界  この領域からは、FGF8やWnt1などの分泌因子が分泌され、中脳や小脳に発現する転写因子を発現誘導する。MHBにおけるFGF8やWnt1の発現には転写因子Lmx1bが必要だと言われている [7] 。FGF8はMHBの前後である中脳と後脳に発現する遺伝子を誘導する一方、Wnt1は細胞の増殖などに関与していると考えられている [8]

脳の各領域に発現する転写因子

 上述の2次オーガナイザー領域から分泌されたFGFやWntなどのシグナル因子により、転写因子が脳の特定の領域に発現し、各領域を特徴付けている。これらの転写因子のノックアウトマウスは、一部は脳領域の一部を欠損することになり、脳の発達または成長に大きな影響を及ぼすために胚性致死となる。一方、これらの転写因子は、免疫細胞、内分泌系、腎臓や精巣、肺などにも発現する。したがって、各遺伝子の単純なノックアウトでは、表現型が脳以外の領域にも見られるものがある(Irx3、Nkx2.1、Sim-2、Lmx1b、BF2など)。これらの例では、脳領域における機能を明らかにするために、脳特異的なノックアウト(条件付き遺伝子ノックアウト:コンディショナルノックアウト)が作成され、解析が進んでいる。

表. 表のタイトルをお願いします。
転写因子 遺伝子名 転写因子としてのクラス 脳の発生期における発現領域 変異マウスの表現型 ヒト疾患との関連 文献
ARX (Aristaless-related Homeobox) ホメオボックス型 終脳(背側)、前脳(視床) 新生仔死亡(マウスの系統による):脳細胞の増殖抑制により、前脳が矮小化。脳領域のみのコンディショナルノックアウトでは、腹側脳領域の異常拡大。 精神遅滞、てんかん、など [9] , [10] , [11] , [12] , [13]
Dlx2 (Distal-less homeobox 2) ホメオボックス型 前脳(脳室帯、脳室下帯) Dlx1/2のダブルノックアウトが新生仔死亡:終脳の神経分化が抑制され、グリア細胞が増加。網膜の神経節細胞層がアポトーシスを起こす。 Dix2遺伝子(2番染色体上)を含む領域が自閉症の発症と相関が高いことが示唆されている [14] , [15] , [16] , [17]
Emx1 (Empty Spiracles Homeobox 1) ホメオボックス型 前脳 生存可能:脳梁(corpus callosum)欠損 カルマン症候群(Kallmann syndrome:嗅覚低下と性腺機能低下)への関与が示唆されている [18] , [19] , [20] , [21]
Emx2 (Empty Spiracles Homeobox 2) ホメオボックス型 前脳 皮質領域の矮小化 裂脳症(schizencephaly) [22] , [23] , [20] , [21]
En-1 (Engrailed homeobox-1) ホメオボックス型 中脳と小脳(R1) 胚性致死:視蓋と小脳の発生不全 パーキンソン病 [24] , [25] , [26]
En-2 (Engrailed homeobox-2) ホメオボックス型 中脳、小脳 生存可能:神経行動学的、神経化学的異常 自閉症スペクトラム障害に関与すると示唆されている [27] , [28] , [29]
FEZ/FEZF1/Znf312b (Forebrain Embryonic Zinc-finger 1) C2H2-type zinc フィンガー 嗅球、前脳、外套層 FEZF2とのダブルノックアウトにより、視床、大脳の発生が停止 カルマン症候群(Kallmann syndrome):嗅覚低下と性腺機能低下 [30]
FoxD1/BF2 (Brain Factor-2) Winged-Helix型 前脳 新生仔死亡:腎臓の間葉系間質細胞の発生に必要 胚発生期では、視床下部前部の神経前駆細胞の分化が抑制される [31][32]
FoxG1/BF-1 (Brain Factor-1) Winged-Helix型 終脳 新生仔死亡:終脳の矮小化 Rett症候群 [33]
Gbx2 (Gastrulation Brain Homeobox 2) ホメオボックス型 中脳、後脳(R1-R3) R3領域が矮小化 大腸癌(Colon Small Cell Carcinoma)、Optiz-G/BBB Syndrome(オピッツ症候群:脳、顔面、心臓、生殖器などの正中部形成不全) [34] , [35]
Irx3 (Iroquois homeobox 3) ホメオボックス型 中脳、視蓋前域、視床 Irx5とのダブルノックアウトで心臓の一部(流出部)の形成異常が見られている 肥満への関与が示唆されている [36] , [37] , [38] , [39]
Lhx2 (LIM/homeobox transcription factor 2) LIMホメオボックス型 前脳 眼・前脳の発生、嗅神経細胞の分化異常 (報告なし) [40] , [41] , [42]
Lmx1b LIMホメオボックス型 中脳、視蓋前域、視床 Isthmic Organiserの形成が阻害される分化した糸球体上皮細胞(podocyte)の消滅 ネイル・パテラ症候群(爪膝蓋骨症候群:爪の変形や腎臓障害など) [43] , [44] , [45] , [7]
Nkx2.1 ホメオボックス型 視床下部 新生仔死亡:呼吸器官と肺の形成異常視床下部におけるメラノコルチン産生(Pomc陽性)細胞の減少" 肺腺癌の重篤化に関わっている  [46] , [47] , [48]
Nkx6.1 ホメオボックス型 中脳底板 膵臓のベータ細胞が減少 Nkx6.1の強制発現ががん細胞の浸潤を防ぐ効果があると報告されている [49] , [50]
Otx2 (Orthodenticle homeobox 2) ホメオボックス型 前脳、中脳 胚性致死:前脳、中脳欠損 小眼球、網膜変性、複合下垂体ホルモン欠損症 [51] , [52] , [53] , [54] , [1]
Pax2 (Paired box gene 2) paired box 中脳、小脳領域、発生途上の眼、耳 耳の形成異常、視神経投射異常 " 腎細胞においてPax2の恒常的な発現が糸球体硬化(glomerulosclerosis)を引き起こす" [55] , [56]
Sim-1 (Single-minded homolog 1) bHLH-PASドメイン 視床下部 新生仔死亡:視索上核(supraoptic)と室傍核(paraventricular)の形成不全 食欲過剰による肥満 [57] , [58] , [59]
"Sim-2 (Single-minded homolog 2)" bHLH-PASドメイン 視床下部前部 新生仔死亡:肺機能不全 Sim2遺伝子の増幅によりダウン症が引き起こされると示唆されている [60] , [61] , [62]
Six3 (Sine Oculis Homeobox 3) ホメオボックス型 発生初期には神経板、眼球、眼杯、中期以降は眼、耳、中脳、視蓋前側、ZLI(zona limitans intrathalamica)、視床外腹側核(rostral ventral thalamus) 眼を含む前脳の前部を欠損 2型全前脳胞症(Holoprosencephaly) [63] , [64] , [65] , [66]

関連項目

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図の引用位置をご指定ください。また図2と3は説明はございましたが、ファイルを頂いておりません。

図1. 脳の領域化と、運命決定図。胚の背側からの模式図
Developmental Biology(ギルバート・バレッシ著)第11巻をもとに作成。
図2. 前後軸、背腹軸に沿った分泌因子、転写因子の一部の発現領域
[1][2][3] などを参考にして作成
ファイル:Sasai Regionalization Fig3.png
図3. 脳で領域特異的に発現する転写因子の性質・機能と、その変異がヒトにもたらす疾患OMIM(Online Mendelian Inheritance in Man)NIH Genetics Home Referenceを参考に作成
  1. Harada, H., Sato, T., & Nakamura, H. (2016).
    Fgf8 signaling for development of the midbrain and hindbrain. Development, growth & differentiation, 58(5), 437-45. [PubMed:27273073] [WorldCat] [DOI]
  2. 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「Martinez2013」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
  3. Vieira, C., Pombero, A., García-Lopez, R., Gimeno, L., Echevarria, D., & Martínez, S. (2010).
    Molecular mechanisms controlling brain development: an overview of neuroepithelial secondary organizers. The International journal of developmental biology, 54(1), 7-20. [PubMed:19876817] [WorldCat] [DOI]