「長期抑圧」の版間の差分

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 GRIPから解離したAMPA受容体はステップ2の側方拡散と[[クラスリン]]依存性のエンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれ、細胞表面の数が減少すると考えられている<ref name=ref3><pubmed>12805550</pubmed></ref>。このAMPA受容体のクラスリン依存性のエンドサイトーシスにはAMPA受容体と強固に結合するタンパク質である[[TARP]] ([[Transmembrane AMPA receptor Regulatory Protein]])の脱リン酸化が必須であることが報告されている<ref name=Nomura2012><pubmed>22239345</pubmed></ref>。またリン酸化されたGluA2が[[PICK1]]と結合することも重要であると報告されている<ref name=ref3><pubmed>12805550</pubmed></ref>。
 GRIPから解離したAMPA受容体はステップ2の側方拡散と[[クラスリン]]依存性のエンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれ、細胞表面の数が減少すると考えられている<ref name=ref3><pubmed>12805550</pubmed></ref>。このAMPA受容体のクラスリン依存性のエンドサイトーシスにはAMPA受容体と強固に結合するタンパク質である[[TARP]] ([[Transmembrane AMPA receptor Regulatory Protein]])の脱リン酸化が必須であることが報告されている<ref name=Nomura2012><pubmed>22239345</pubmed></ref>。またリン酸化されたGluA2が[[PICK1]]と結合することも重要であると報告されている<ref name=ref3><pubmed>12805550</pubmed></ref>。


 以上が小脳長期抑圧を司る中核分子の機能であるが、これらの分子の機能を調節する様々な補助分子も報告されている。例えば、プルキンエ細胞に存在する[[δ2グルタミン酸受容体|δ<sub>2</sub>グルタミン酸受容体]]を欠損したマウスでは長期抑圧が引き起こされない<ref name=ref4><pubmed>7736576</pubmed></ref>ため、この受容体も長期抑圧に必須の働きを持っていることが知られている。δ<sub>2</sub>グルタミン酸受容体は[[チロシン脱リン酸化酵素]][[PTPMEG]]を介してAMPA受容体GluA2サブユニットの[[チロシン]]のリン酸化状態を制御して小脳長期抑圧に関与していることが報告されている<ref name=ref5><pubmed>23431139</pubmed></ref>。
 以上が小脳長期抑圧を司る中核分子の機能であるが、これらの分子の機能を調節する様々な補助分子も報告されている。例えば、プルキンエ細胞に存在する[[δ2グルタミン酸受容体|δ2グルタミン酸受容体]]([[δ2受容体]]、[[GluD2]])を欠損したマウスでは長期抑圧が引き起こされない<ref name=ref4><pubmed>7736576</pubmed></ref>ため、この受容体も長期抑圧に必須の働きを持っていることが知られている。δ2グルタミン酸受容体は[[チロシン脱リン酸化酵素]][[PTPMEG]]を介してAMPA受容体GluA2サブユニットの[[チロシン]]のリン酸化状態を制御して小脳長期抑圧に関与していることが報告されている<ref name=ref5><pubmed>23431139</pubmed></ref>。


 さらに[[顆粒細胞]]から放出される[[Cbln1]]というタンパク質<ref name=ref6><pubmed>16234806</pubmed></ref>や[[一酸化窒素]]([[NO]])<ref name=ref7><pubmed>7646893</pubmed></ref>の重要性も指摘されている。NOは[[cGMP]]の合成を促進することで[[cGMP依存性タンパク質リン酸化酵素]] ([[protein kinase G]], [[PKG]])を活性化する。このPKGの活性化も小脳長期抑圧の誘導に重要であると報告されている<ref name=Feil2003><pubmed>14568994</pubmed></ref>。PKGのよりリン酸化されるタンパク質として[[G-substrate]]がよく知られており、このG-substrateは小脳プルキンエ細胞に強く発現していることから、長期抑圧に関与する可能性が考えられるが、G-substrateの欠損マウスの小脳長期抑圧はほぼ正常である<ref name=Endo2009><pubmed>19218432</pubmed></ref>。NOは平行線維―プルキンエ細胞間の[[長期増強]]に必須であるとの報告もあり<ref name=Kakegawa2005><pubmed>16303868</pubmed></ref>、LTD/LTPのバランス制御に関与している可能性がある。
 さらに[[顆粒細胞]]から放出される[[Cbln1]]というタンパク質<ref name=ref6><pubmed>16234806</pubmed></ref>や[[一酸化窒素]]([[NO]])<ref name=ref7><pubmed>7646893</pubmed></ref>の重要性も指摘されている。NOは[[cGMP]]の合成を促進することで[[cGMP依存性タンパク質リン酸化酵素]] ([[protein kinase G]], [[PKG]])を活性化する。このPKGの活性化も小脳長期抑圧の誘導に重要であると報告されている<ref name=Feil2003><pubmed>14568994</pubmed></ref>。PKGのよりリン酸化されるタンパク質として[[G-substrate]]がよく知られており、このG-substrateは小脳プルキンエ細胞に強く発現していることから、長期抑圧に関与する可能性が考えられるが、G-substrateの欠損マウスの小脳長期抑圧はほぼ正常である<ref name=Endo2009><pubmed>19218432</pubmed></ref>。NOは平行線維―プルキンエ細胞間の[[長期増強]]に必須であるとの報告もあり<ref name=Kakegawa2005><pubmed>16303868</pubmed></ref>、LTD/LTPのバランス制御に関与している可能性がある。


===生理的機能===
===生理的機能===
 小脳長期抑圧は意図した運動と実際に起こっている運動とのずれを、末梢からの[[フィードバック]]を利用して補正することで[[運動学習]]に重要な働きを持っていると考えられている。多くの長期抑圧の誘導に異常のある[[遺伝子改変マウス]]では実際に運動学習が障害されている。たとえば上述のδ<sub>2</sub>グルタミン酸受容体を欠損したマウスでは、小脳長期抑圧は誘導されず、同時に[[瞬目反射条件づけ]]が阻害されていることが知られている<ref name=ref4 />。またプルキンエ細胞特異的にPKCの阻害ペプチドを発現させたマウスでも、長期抑圧の誘導が阻害されるのと同時に運動学習の1つである[[前庭動眼反射]]が引き起こされないことも知られている<ref name=ref8><pubmed>9539124</pubmed></ref>。これらのことから小脳長期抑圧はある種の運動学習の基盤となるメカニズムであると考えられている。
 小脳長期抑圧は意図した運動と実際に起こっている運動とのずれを、末梢からの[[フィードバック]]を利用して補正することで[[運動学習]]に重要な働きを持っていると考えられている。多くの長期抑圧の誘導に異常のある[[遺伝子改変マウス]]では実際に運動学習が障害されている。たとえば上述のδ2グルタミン酸受容体を欠損したマウスでは、小脳長期抑圧は誘導されず、同時に[[瞬目反射条件づけ]]が阻害されていることが知られている<ref name=ref4 />。またプルキンエ細胞特異的にPKCの阻害ペプチドを発現させたマウスでも、長期抑圧の誘導が阻害されるのと同時に運動学習の1つである[[前庭動眼反射]]が引き起こされないことも知られている<ref name=ref8><pubmed>9539124</pubmed></ref>。これらのことから小脳長期抑圧はある種の運動学習の基盤となるメカニズムであると考えられている。


 一方、長期抑圧が引き起こされない[[遺伝子改変動物]]でも運動学習が可能であることも報告されており<ref name=ref9><pubmed>21482355</pubmed></ref>、更なる研究が待たれる状況である。さらに小脳は、[[注意欠陥多動性障害]]、[[自閉症]]、[[統合失調症]]、[[読字障害]]等の疾患との関係性も報告されており<ref name=Phillips2015><pubmed>26000269</pubmed></ref> <ref name=Piochon2015><pubmed>25625889</pubmed></ref> <ref name=Stoodley2013><pubmed>22851215</pubmed></ref>、小脳長期抑圧がこれらの疾患に関与する可能性もある。
 一方、長期抑圧が引き起こされない[[遺伝子改変動物]]でも運動学習が可能であることも報告されており<ref name=ref9><pubmed>21482355</pubmed></ref>、更なる研究が待たれる状況である。さらに小脳は、[[注意欠陥多動性障害]]、[[自閉症]]、[[統合失調症]]、[[読字障害]]等の疾患との関係性も報告されており<ref name=Phillips2015><pubmed>26000269</pubmed></ref> <ref name=Piochon2015><pubmed>25625889</pubmed></ref> <ref name=Stoodley2013><pubmed>22851215</pubmed></ref>、小脳長期抑圧がこれらの疾患に関与する可能性もある。
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==== NMDA受容体依存型長期抑圧 ====
==== NMDA受容体依存型長期抑圧 ====
: NMDA受容体依存型の長期抑圧はAMPA受容体がアンカータンパク質からの解離メカニズムは、小脳の場合と異なっている可能性がある。小脳長期抑圧に必須であったGluA2サブユニットのser880のリン酸化やPICK1との結合、さらにはPKCの活性化がNMDA依存型の長期抑圧には必要でないことが報告されている<ref name=Collingridge2010><pubmed>20559335</pubmed></ref>。アンカータンパク質からの解離はむしろTARPの[[脱リン酸化]]によるところが大きいと考えられる。NMDA受容体からCa<sup>2+</sup>が流入すると脱リン酸化酵素である[[カルシニューリン]]が活性化される。この活性化されたカルシニューリンがTARPを脱リン酸化する。この脱リン酸化によりTARPはそのアンカータンパク質である[[PSD-95]]から解離し<ref name=ref12><pubmed>20547132</pubmed></ref>、側方拡散によってendocytic zoneに運ばれ、エンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれる。
: NMDA受容体依存型の長期抑圧はAMPA受容体がアンカータンパク質からの解離メカニズムは、小脳の場合と異なっている可能性がある。小脳長期抑圧に必須であったGluA2サブユニットのS880のリン酸化やPICK1との結合、さらにはPKCの活性化がNMDA依存型の長期抑圧には必要でないことが報告されている<ref name=Collingridge2010><pubmed>20559335</pubmed></ref>。アンカータンパク質からの解離はむしろTARPの[[脱リン酸化]]によるところが大きいと考えられる。NMDA受容体からCa<sup>2+</sup>が流入すると脱リン酸化酵素である[[カルシニューリン]]が活性化される。この活性化されたカルシニューリンがTARPを脱リン酸化する。この脱リン酸化によりTARPはそのアンカータンパク質である[[PSD-95]]から解離し<ref name=ref12><pubmed>20547132</pubmed></ref>、側方拡散によってendocytic zoneに運ばれ、エンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれる。


: このエンドサイトーシス過程には、[[カルシニューリン]]、[[TARP]]、[[ホスファチジルイノシトール|ホスファチジルイノシトール2リン酸]]([[ホスファチジルイノシトール|PIP<sub>2</sub>]])を合成する酵素である[[PIP5Kγ]]が必須の働きを持っていることが知られている<ref name=ref1><pubmed>20559335</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>24217640</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>22243752</pubmed></ref>(図2)。NMDA受容体からCa<sup>2+</sup>が流入することにより活性化されたカルシニューリンはTARPと共にPIP5Kγを脱リン酸化する。脱リン酸化されたPIP5Kγは活性化され[[細胞膜]]上にPIP2を合成する。このPIP<sub>2</sub>はクラスリン依存性のエンドサイトーシスに必須の[[脂質]]であり、PIP<sub>2</sub>に引き寄せられる形でまず[[アダプタータンパク質]]複合体の1つである[[AP-2]]が細胞膜上に集積し、このAP-2に引き寄せられてクラスリンが集積し[[クラスリン被覆ピット]]が形成されて、エンドサイトーシスが誘導される<ref name=ref11><pubmed>22243752</pubmed></ref>。また脱リン酸化されたTARPはAP-2に結合性を持っているため、クラスリン被覆ピットに集積し効率的にエンドサイトーシスによって細胞内へと取り込まれていく。エンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれたAMPA受容体は、脱リン酸化TARPと[[AP-3]]との結合により、[[リソソーム]]へと輸送されることで細胞表面へとリサイクルされることなく、長期にわたって細胞表面のAMPA受容体の数が減少すると考えられている<ref name=ref10><pubmed>24217640</pubmed></ref>。TARPの脱リン酸化は小脳長期抑圧にも必須の現象であるため、このタンパク質が関与する過程は小脳長期抑圧と共通である可能性が高い。一方、AMPA受容体のGluA1のser845のリン酸化状態がAMPA受容体のリサイクリングを制御するという報告もある<ref name=Ehlers2000><pubmed>11144360</pubmed></ref>。TARPとAMPA受容体のリン酸化がそれぞれどのようにLTDに関与しているのかは今後の研究が待たれるところである。
: このエンドサイトーシス過程には、[[カルシニューリン]]、[[TARP]]、[[ホスファチジルイノシトール|ホスファチジルイノシトール2リン酸]]([[ホスファチジルイノシトール|PIP<sub>2</sub>]])を合成する酵素である[[PIP5Kγ]]が必須の働きを持っていることが知られている<ref name=ref1><pubmed>20559335</pubmed></ref> <ref name=ref10><pubmed>24217640</pubmed></ref> <ref name=ref11><pubmed>22243752</pubmed></ref>('''図2''')。NMDA受容体からCa<sup>2+</sup>が流入することにより活性化されたカルシニューリンはTARPと共にPIP5Kγを脱リン酸化する。脱リン酸化されたPIP5Kγは活性化され[[細胞膜]]上にPIP2を合成する。このPIP<sub>2</sub>はクラスリン依存性のエンドサイトーシスに必須の[[脂質]]であり、PIP<sub>2</sub>に引き寄せられる形でまず[[アダプタータンパク質]]複合体の1つである[[AP-2]]が細胞膜上に集積し、このAP-2に引き寄せられてクラスリンが集積し[[クラスリン被覆ピット]]が形成されて、エンドサイトーシスが誘導される<ref name=ref11><pubmed>22243752</pubmed></ref>。また脱リン酸化されたTARPはAP-2に結合性を持っているため、クラスリン被覆ピットに集積し効率的にエンドサイトーシスによって細胞内へと取り込まれていく。エンドサイトーシスによって細胞内へ取り込まれたAMPA受容体は、脱リン酸化TARPと[[AP-3]]との結合により、[[リソソーム]]へと輸送されることで細胞表面へとリサイクルされることなく、長期にわたって細胞表面のAMPA受容体の数が減少すると考えられている<ref name=ref10><pubmed>24217640</pubmed></ref>。TARPの脱リン酸化は小脳長期抑圧にも必須の現象であるため、このタンパク質が関与する過程は小脳長期抑圧と共通である可能性が高い。一方、AMPA受容体のGluA1のser845のリン酸化状態がAMPA受容体のリサイクリングを制御するという報告もある<ref name=Ehlers2000><pubmed>11144360</pubmed></ref>。TARPとAMPA受容体のリン酸化がそれぞれどのようにLTDに関与しているのかは今後の研究が待たれるところである。


: さらにNMDA受容体依存的な海馬の長期抑圧誘導時に[[樹状突起]]上の[[スパイン]]のサイズや数がカルシニューリン依存的に減少することも知られている<ref name=BoschHayashi2012><pubmed>21963169</pubmed></ref> <ref name=Zhou2004><pubmed>15572107</pubmed></ref>。このスパインのサイズの減少は[[シナプス後膜肥厚]] ([[postsynaptic density]], [[PSD]])の主要なタンパク質である[[アクチン]]のダイナミクスにより引き起こされる。[[細胞骨格]]である[[アクチン|線維状アクチン]] ([[アクチン|F-アクチン]])はスパインの形態やサイズの維持に必須であり、また様々なPSDタンパク質の足場として機能しているが、長期抑圧誘導刺激によりこのF-アクチンが[[アクチン|球状アクチン]] ([[アクチン|G-アクチン]])へと脱重合するため、スパインが縮小するものと考えられている<ref name=Okamoto2004><pubmed>15361876</pubmed></ref>。海馬長期抑圧誘導時に見られるこのスパインサイズの減少は小脳長期抑圧では見られないということが報告されている<ref name=SdrullaLinden2007><pubmed>17435753</pubmed></ref>。一方で、運動学習を繰り返すと小脳プルキンエ細胞のスパインの数が減少するという報告もあり<ref name=Aziz2014><pubmed>24367076</pubmed></ref>、小脳における長期抑圧とスパインの数や形態の変化との関連性については不明な点が多く残されている。
: さらにNMDA受容体依存的な海馬の長期抑圧誘導時に[[樹状突起]]上の[[スパイン]]のサイズや数がカルシニューリン依存的に減少することも知られている<ref name=BoschHayashi2012><pubmed>21963169</pubmed></ref> <ref name=Zhou2004><pubmed>15572107</pubmed></ref>。このスパインのサイズの減少は[[シナプス後膜肥厚]] ([[postsynaptic density]], [[PSD]])の主要なタンパク質である[[アクチン]]のダイナミクスにより引き起こされる。[[細胞骨格]]である[[アクチン|線維状アクチン]] ([[アクチン|F-アクチン]])はスパインの形態やサイズの維持に必須であり、また様々なPSDタンパク質の足場として機能しているが、長期抑圧誘導刺激によりこのF-アクチンが[[アクチン|球状アクチン]] ([[アクチン|G-アクチン]])へと脱重合するため、スパインが縮小するものと考えられている<ref name=Okamoto2004><pubmed>15361876</pubmed></ref>。海馬長期抑圧誘導時に見られるこのスパインサイズの減少は小脳長期抑圧では見られないということが報告されている<ref name=SdrullaLinden2007><pubmed>17435753</pubmed></ref>。一方で、運動学習を繰り返すと小脳プルキンエ細胞のスパインの数が減少するという報告もあり<ref name=Aziz2014><pubmed>24367076</pubmed></ref>、小脳における長期抑圧とスパインの数や形態の変化との関連性については不明な点が多く残されている。