「電位依存性カルシウムチャネル」の版間の差分

　[[形質膜]]越えの[[カルシウム]]イオン (Ca²⁺) 流入経路として、異なる活性化機構により開口するカルシウムチャネルが知られる。 それらの中でも[[膜電位]]の[[脱分極]]によって開口する[[電位依存性カルシウムチャネル]] (Voltage-dependent calcium channel, VDCC) が最も深く研究されてきた。VDCCは神経細胞や筋細胞を始めとする興奮性細胞において、様々な分子と相互作用することにより[[神経伝達物質]]放出、[[wikipedia:ja:筋|筋]]収縮、[[遺伝子発現]]など様々なCa²⁺依存性の細胞応答を制御する。 本項目では他のカルシウムチャネルについても言及したい。

[[Image:Yasuomori fig 3.jpg|thumb|right|300px|<b>図２ α₁サブユニットの進化系統樹</b>]] 　[[電位センサー]]とチャネル孔を有するα₁サブユニットは、おおよそ2000アミノ酸残基からなるタンパク質であり、[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]S1～S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI～IV) 。S5領域とS6領域の間がCa²⁺を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。α₁サブユニットは10種類の異なる遺伝子Ca_vによりコードされて、電気生理学的特性や薬理学的特性による機能分類 (L, P/Q, N, R, T) に対応付けられている (表１、図2)<ref name="ref4"><pubmed>21746798</pubmed></ref>。  

{| cellspacing="1" cellpadding="1" border="1"

| style="text-align:center" | Ca²⁺電流

| style="text-align:center" | α₁サブユニット

| style="text-align:center" | 遺伝子

| style="text-align:center" | 選択的阻害剤

| style="text-align:center" | 主要な発現部位

| style="text-align:center" | 主要な細胞機能

| Ca_v1.1<br>Ca_v1.2<br>Ca_v1.3<br>Ca_v1.4

| CACNA1S<br>CACNA1C<br>CACNA1D<br>CACNA1F

| DHP, PAA, BTZ<br><br><br><br>

| 骨格筋<br>心臓、脳<br>内分泌組織、脳<br>網膜

| 筋収縮<br>筋収縮、遺伝子発現、シナプス可塑性<br>ホルモン分泌、遺伝子発現、シナプス可塑性<br>神経伝達物質放出

| Ca_v2.1<br>Ca_v2.2<br>Ca_v2.3  

| CACNA1A<br>CACNA1B<br>CACNA1E

| ω-アガトキシンIVA<br>ω-コノトキシンGVIA<br>SNX-482

| 脳<br><br><br>

| T型<br><br><br>  

| Ca_v3.1<br>Ca_v3.2<br>Ca_v3.3  

| CACNA1G<br>CACNA1H<br>CACNA1I

|  

| 脳、心臓<br>脳、心臓<br>脳  

| ペースメイキング、反復性発火<br><br><br>

'''表１ α₁サブユニットの分類とその特性'''<br>α₁サブユニットには10種類のアイソフォームが存在し、その電気生理学的特性や薬理学的特性によって分類、命名されている。  

　[[L型]] (Ca_v1) は遅い不活性化 (<u>L</u>ong lasting) と大きな (<u>L</u>arge) 単一チャネルコンダクタンスを有することから名づけられた<ref><pubmed>6207437</pubmed></ref>。ジヒドロピリジン（dihydropyridine, DHP）やフェニルアルキルアミン（phenylalkylamine, PAA）、ベンゾチアゼピン（benzothiazepine, BTZ）といった[[カルシウム拮抗薬]]の作用点である。Ca_v1.1は[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]、Ca_v1.2は[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]や[[脳]]、Ca_v1.3は[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]などの[[wikipedia:ja:内分泌組織|内分泌組織]]や脳、Ca_v1.4は[[網膜]]に主に発現している<ref name="ref3" />。  

　非L型 (Ca_v2) には[[N]]、[[P/Q]]、[[R型]]が含まれる。N型 (Ca_v2.2) には、L型ではない (<u>N</u>on-L) 、[[神経細胞]]に発現する (<u>N</u>euronal) という意味がある<ref name="ref6"><pubmed>2410796</pubmed></ref>。ペプチド性の[[wikipedia:ja:イモ貝|イモ貝]]毒[[Ω-コノトキシン GVIA]]により選択的に阻害される<ref><pubmed>2438698</pubmed></ref>。P型は[[小脳]][[プルキンエ]] (<u>P</u>urkinje) 細胞においてDHPとω-コノトキシン GVIAの両方に非感受性のCa²⁺電流として同定された<ref><pubmed>  2545128</pubmed></ref>。クモ毒[[Ω-アガトキシンIVA]]によって選択的に阻害される<ref><pubmed>1321648</pubmed></ref>。Q型は、同じ遺伝子 (Ca_v2.1) の[[wikipedia:ja:スプライスバリアント|スプライスバリアント]]であると考えられており^[11]、小脳顆粒細胞において初めて電流が同定された。Q型はP型よりω-アガトキシンIVAに対する親和性が低い<ref><pubmed>7722641</pubmed></ref>。R型 (Ca_v2.3) は小脳顆粒細胞においてDHP、ω-コノトキシン GVIA、ω-アガトキシンIVAによって阻害されない残りの成分 (<u>R</u>esidual) という意味で名づけられ<ref><pubmed>10321243</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:タランチュラ|タランチュラ]]毒素[[SNX-482]]によって選択的に阻害される<ref><pubmed>  9799496</pubmed></ref>。これら非L型のVDCCは広く神経系に発現している<ref name="ref3" />。  

　[[T型]] (Ca_v3) は低電位 (～−60 mV) で活性化し、早い不活性化や遅い脱活性化 (一過的: <u>T</u>ransient)、小さい (<u>T</u>iny) 単一チャネルコンダクタンスを特徴とする<ref name="ref1" /><ref name="ref6" />。T型は脳に最も豊富に発現する他、心臓の[[wikipedia:ja:ペースメーカー細胞|ペースメーカー細胞]]にも発現している。T型は高閾値活性化型のVDCCとは異なり、α₂δ、β、γサブユニットとの相互作用が確認されていない。<br>  

　大きな細胞外領域を有するα₂δサブユニットは、単一の遺伝子にコードされるα₂およびδが[[wikipedia:ja:ジスルフィド結合|ジスルフィド結合]]によって結ばれた二量体で、4種類のアイソフォームが知られる (α₂δ1-4)。α₂δサブユニットは、α₁サブユニットの形質膜への輸送に働いている<ref name="ref14"><pubmed>17403543</pubmed></ref>。α₁サブユニットのリピートIとIIをつなぐ細胞内リンカーに結合するβサブユニットは、4種類のアイソフォームが知られている (β1-4)。このβサブユニットは、α₁サブユニットの形質膜における機能的な発現に重要であり<ref name="ref15"><pubmed>1849233</pubmed></ref>、VDCCの活性化や不活性化を促進する<ref name="ref16"><pubmed>20959621</pubmed></ref>。各アイソフォームには複数のスプライスバリアントが存在し、発現分布やチャネル機能の調節に違いがある<ref name="ref16" />。γサブユニットは4回膜貫通のタンパク質であり、VDCCと相互作用することで不活性化曲線をシフトさせる<ref name="ref17"><pubmed>17652770</pubmed></ref>。γサブユニットには8種類のアイソフォームが存在し (γ1～8)、その中のいくつかのアイソフォームは、[[AMPA型グルタミン酸受容体]] (2-amino-3-[3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl]propionic acid receptor) の輸送や機能調節を担う主要なタンパク質[[TARPs]] (Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) とも呼ばれている<ref name="ref17" />。  

　Ca_v2.1遺伝子 (''CACNA1A'') は、様々な遺伝子疾患（御確認下さい）、運動失調を呈する[[脊髄小脳失調症]]6型、[[家族性偏頭痛]]1型、発作性[[小脳失調]]を呈する[[反復発作性失調症]]2型などの原因遺伝子である。また、運動失調や[[てんかん]]症状を呈する変異マウスtottering、leaner、rolling Nagoyaの原因遺伝子でもある<ref name="ref31" />。  

　Ca_v3.2遺伝子 (''CACNA1H'') は、[[小児欠神てんかん]]や[[突発性全般てんかん]]、また自閉症スペクトラム障害との関連が示唆されている<ref name="ref34"><pubmed>    19071165</pubmed></ref>。  

<references />