「電位依存性カルシウムチャネル」の版間の差分

 
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英語名:calcium channel 独:Kalziumkanal 仏:canal calcique
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<font size="+1">澤村 晴志朗、[http://researchmap.jp/nakaoakito 中尾 章人]、[http://researchmap.jp/ymori 森 泰生]</font><br>
''京都大学 工学系研究科 (研究院)''<br>
DOI:<selfdoi /> 原稿受付日:2012年7月31日 原稿完成日:2013年8月12日<br>
担当編集委員:[http://researchmap.jp/2rikenbsi 林 康紀](独立行政法人理化学研究所 脳科学総合研究センター)<br>
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 [[形質膜]]越えの[[カルシウム]]イオン (Ca<sup>2+</sup>) 流入経路として、異なる活性化機構により開口するカルシウムチャネルが知られる。 それらの中でも[[膜電位]]の[[脱分極]]によって開口する[[電位依存性カルシウムチャネル]] (Voltage-dependent calcium channel, VDCC) が最も深く研究されてきた。VDCCは神経細胞や筋細胞を始めとする興奮性細胞において、様々な分子と相互作用することにより[[神経伝達物質]]放出、[[wikipedia:ja:筋|筋]]収縮、[[遺伝子発現]]など様々なCa<sup>2+</sup>依存性の細胞応答を制御する。 本項目では他のカルシウムチャネルについても言及したい。
英語名:voltage-gated calcium channel 独:spannungsabhängige Kalziumkanal 仏:canal calcique voltage dépendant
 
{{box|text=
 [[形質膜]]越えの[[カルシウム]]イオン (Ca<sup>2+</sup>) 流入経路として、異なる活性化機構により開口するカルシウムチャネルが知られる。 それらの中でも[[膜電位]]の[[脱分極]]によって開口する[[電位依存性カルシウムチャネル]] (Voltage-dependent calcium channel, VDCC) が最も深く研究されてきた。VDCCは神経細胞や筋細胞を始めとする興奮性細胞において、様々な分子と相互作用することにより[[神経伝達物質]]放出、[[wikipedia:ja:筋|筋]]収縮、[[遺伝子発現]]など様々なCa<sup>2+</sup>依存性の細胞応答を制御する。  
}}


== 分類、構造、発現  ==
== 分類、構造、発現  ==
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=== α<sub>1</sub>サブユニット  ===
=== α<sub>1</sub>サブユニット  ===


[[Image:Yasuomori fig 3.jpg|thumb|right|300px|<b>図2 α<sub>1</sub>サブユニットの進化系統樹</b>]]  [[電位センサー]]とチャネル孔を有するα<sub>1</sub>サブユニットは、おおよそ2000アミノ酸残基からなるタンパク質であり、[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]S1~S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI~IV) 。S5領域とS6領域の間がCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。α<sub>1</sub>サブユニットは10種類の異なる遺伝子Ca<sub>v</sub>によりコードされて、電気生理学的特性や薬理学的特性による機能分類 (L, P/Q, N, R, T) に対応付けられている (表1、図2)<ref name="ref4"><pubmed>21746798</pubmed></ref>。  
[[Image:Yasuomori fig 3.jpg|thumb|right|300px|<b>図2. α<sub>1</sub>サブユニットの進化系統樹</b>]]
 
 [[電位センサー]]とチャネル孔を有するα<sub>1</sub>サブユニットは、おおよそ2000アミノ酸残基からなるタンパク質であり、[[wikipedia:ja:膜貫通領域|膜貫通領域]]S1~S6の構造単位が4回繰り返す (リピートI~IV) 。S5領域とS6領域の間がCa<sup>2+</sup>を選択的に透過させるチャネル孔を形成し、S4領域が電位センサーとして働く。α<sub>1</sub>サブユニットは10種類の異なる遺伝子Ca<sub>v</sub>によりコードされて、電気生理学的特性や薬理学的特性による機能分類 (L, P/Q, N, R, T) に対応付けられている (表1、図2)<ref name="ref4"><pubmed>21746798</pubmed></ref>。  


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'''表1 α<sub>1</sub>サブユニットの分類とその特性'''<br>α<sub>1</sub>サブユニットには10種類のアイソフォームが存在し、その電気生理学的特性や薬理学的特性によって分類、命名されている。  
'''表1. α<sub>1</sub>サブユニットの分類とその特性'''<br>α<sub>1</sub>サブユニットには10種類のアイソフォームが存在し、その電気生理学的特性や薬理学的特性によって分類、命名されている。  
 


==== Ca<sub>v</sub>1 (L型)  ====
==== Ca<sub>v</sub>1 (L型)  ====


 [[L型]] (Ca<sub>v</sub>1) は遅い不活性化 (<u>L</u>ong lasting) と大きな (<u>L</u>arge) 単一チャネルコンダクタンスを有することから名づけられた<ref><pubmed>6207437</pubmed></ref>。ジヒドロピリジン(dihydropyridine, DHP)やフェニルアルキルアミン(phenylalkylamine, PAA)、ベンゾチアゼピン(benzothiazepine, BTZ)といった[[カルシウム拮抗薬]]の作用点である。Ca<sub>v</sub>1.1は[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]、Ca<sub>v</sub>1.2は[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]や[[脳]]、Ca<sub>v</sub>1.3は[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]などの[[wikipedia:ja:内分泌組織|内分泌組織]]や脳、Ca<sub>v</sub>1.4は[[網膜]]に主に発現している<ref name="ref3" />。  
 [[L型電位依存性カルシウムチャネル|L型]] (Ca<sub>v</sub>1) は遅い不活性化 (<u>L</u>ong lasting) と大きな (<u>L</u>arge) 単一チャネルコンダクタンスを有することから名づけられた<ref><pubmed>6207437</pubmed></ref>。ジヒドロピリジン(dihydropyridine, DHP)やフェニルアルキルアミン(phenylalkylamine, PAA)、ベンゾチアゼピン(benzothiazepine, BTZ)といった[[カルシウム拮抗薬]]の作用点である。Ca<sub>v</sub>1.1は[[wikipedia:ja:骨格筋|骨格筋]]、Ca<sub>v</sub>1.2は[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]や[[脳]]、Ca<sub>v</sub>1.3は[[wikipedia:ja:膵臓|膵臓]]などの[[wikipedia:ja:内分泌組織|内分泌組織]]や脳、Ca<sub>v</sub>1.4は[[網膜]]に主に発現している<ref name="ref3" />。


==== Ca<sub>v</sub>2 (N, P/Q, R型)  ====
==== Ca<sub>v</sub>2 (N, P/Q, R型)  ====


 非L型 (Ca<sub>v</sub>2) には[[N]]、[[P/Q]]、[[R型]]が含まれる。N型 (Ca<sub>v</sub>2.2) には、L型ではない (<u>N</u>on-L) 、[[神経細胞]]に発現する (<u>N</u>euronal) という意味がある<ref name="ref6"><pubmed>2410796</pubmed></ref>。ペプチド性の[[wikipedia:ja:イモ貝|イモ貝]]毒[[Ω-コノトキシン GVIA]]により選択的に阻害される<ref><pubmed>2438698</pubmed></ref>。P型は[[小脳]][[プルキンエ]] (<u>P</u>urkinje) 細胞においてDHPとω-コノトキシン GVIAの両方に非感受性のCa<sup>2+</sup>電流として同定された<ref><pubmed>  2545128</pubmed></ref>。クモ毒[[Ω-アガトキシンIVA]]によって選択的に阻害される<ref><pubmed>1321648</pubmed></ref>。Q型は、同じ遺伝子 (Ca<sub>v</sub>2.1) の[[wikipedia:ja:スプライスバリアント|スプライスバリアント]]であると考えられており<sup>[11]</sup>、小脳顆粒細胞において初めて電流が同定された。Q型はP型よりω-アガトキシンIVAに対する親和性が低い<ref><pubmed>7722641</pubmed></ref>。R型 (Ca<sub>v</sub>2.3) は小脳顆粒細胞においてDHP、ω-コノトキシン GVIA、ω-アガトキシンIVAによって阻害されない残りの成分 (<u>R</u>esidual) という意味で名づけられ<ref><pubmed>10321243</pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:タランチュラ|タランチュラ]]毒素[[SNX-482]]によって選択的に阻害される<ref><pubmed>  9799496</pubmed></ref>。これら非L型のVDCCは広く神経系に発現している<ref name="ref3" />。  
 非L型 (Ca<sub>v</sub>2) には[[N型電位依存性カルシウムチャネル|N]]、[[P/Q型電位依存性カルシウムチャネル|P/Q]]、[[R型電位依存性カルシウムチャネル|R型]]が含まれる。
 
 '''N型''' (Ca<sub>v</sub>2.2) には、L型ではない (<u>N</u>on-L) 、[[神経細胞]]に発現する (<u>N</u>euronal) という意味がある<ref name="ref6"><pubmed>2410796</pubmed></ref>。ペプチド性の[[wj:イモ貝|イモ貝]]毒[[ω-コノトキシン GVIA]]により選択的に阻害される<ref><pubmed>2438698</pubmed></ref>
 
 '''P型'''(Ca<sub>v</sub>2.1)は[[小脳]][[プルキンエ細胞|プルキンエ (<u>P</u>urkinje) 細胞]]においてDHPとω-コノトキシン GVIAの両方に非感受性のCa<sup>2+</sup>電流として同定された<ref><pubmed>  2545128</pubmed></ref>。クモ毒[[ω-アガトキシンIVA]]によって選択的に阻害される<ref><pubmed>1321648</pubmed></ref>
 
 '''Q型'''は、同じ遺伝子 (Ca<sub>v</sub>2.1) の[[wj:スプライスバリアント|スプライスバリアント]]であると考えられており<ref name="ref11" />、小脳顆粒細胞において初めて電流が同定された。Q型はP型よりω-アガトキシンIVAに対する親和性が低い<ref><pubmed>7722641</pubmed></ref>
 
 '''R型''' (Ca<sub>v</sub>2.3) は小脳顆粒細胞においてDHP、ω-コノトキシン GVIA、ω-アガトキシンIVAによって阻害されない残りの成分 (<u>R</u>esidual) という意味で名づけられ<ref name=ref11><pubmed>10321243</pubmed></ref>、[[wj:タランチュラ|タランチュラ]]毒素[[SNX-482]]によって選択的に阻害される<ref><pubmed>  9799496</pubmed></ref>。これら非L型のVDCCは広く神経系に発現している<ref name="ref3" />。


==== Ca<sub>v</sub>3 (T型)  ====
==== Ca<sub>v</sub>3 (T型)  ====


 [[T型]] (Ca<sub>v</sub>3) は低電位 (~−60 mV) で活性化し、早い不活性化や遅い脱活性化 (一過的: <u>T</u>ransient)、小さい (<u>T</u>iny) 単一チャネルコンダクタンスを特徴とする<ref name="ref1" /><ref name="ref6" />。T型は脳に最も豊富に発現する他、心臓の[[wikipedia:ja:ペースメーカー細胞|ペースメーカー細胞]]にも発現している。T型は高閾値活性化型のVDCCとは異なり、α<sub>2</sub>δ、β、γサブユニットとの相互作用が確認されていない。<br>
 [[T型電位依存性カルシウムチャネル|T型]] (Ca<sub>v</sub>3) は低電位 (~−60 mV) で活性化し、早い不活性化や遅い脱活性化 (一過的: <u>T</u>ransient)、小さい (<u>T</u>iny) 単一チャネルコンダクタンスを特徴とする<ref name="ref1" /><ref name="ref6" />。T型は脳に最も豊富に発現する他、心臓の[[wikipedia:ja:ペースメーカー細胞|ペースメーカー細胞]]にも発現している。T型は高閾値活性化型のVDCCとは異なり、α<sub>2</sub>δ、β、γサブユニットとの相互作用が確認されていない。<br>


=== 副サブユニット (α<sub>2</sub>δ、β、γ)  ===
=== 副サブユニット (α<sub>2</sub>δ、β、γ)  ===
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 α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットは、チャネル本体であるα<sub>1</sub>サブユニットの発現調節、機能調節や細胞内局在に重要であり、複数の遺伝子によってコードされている<ref name="ref13"><pubmed>3037387</pubmed></ref>。  
 α<sub>2</sub>δ、βおよびγサブユニットは、チャネル本体であるα<sub>1</sub>サブユニットの発現調節、機能調節や細胞内局在に重要であり、複数の遺伝子によってコードされている<ref name="ref13"><pubmed>3037387</pubmed></ref>。  


 大きな細胞外領域を有するα<sub>2</sub>δサブユニットは、単一の遺伝子にコードされるα<sub>2</sub>およびδが[[wikipedia:ja:ジスルフィド結合|ジスルフィド結合]]によって結ばれた二量体で、4種類のアイソフォームが知られる (α<sub>2</sub>δ1-4)。α<sub>2</sub>δサブユニットは、α<sub>1</sub>サブユニットの形質膜への輸送に働いている<ref name="ref14"><pubmed>17403543</pubmed></ref>。α<sub>1</sub>サブユニットのリピートIとIIをつなぐ細胞内リンカーに結合するβサブユニットは、4種類のアイソフォームが知られている (β1-4)。このβサブユニットは、α<sub>1</sub>サブユニットの形質膜における機能的な発現に重要であり<ref name="ref15"><pubmed>1849233</pubmed></ref>、VDCCの活性化や不活性化を促進する<ref name="ref16"><pubmed>20959621</pubmed></ref>。各アイソフォームには複数のスプライスバリアントが存在し、発現分布やチャネル機能の調節に違いがある<ref name="ref16" />。γサブユニットは4回膜貫通のタンパク質であり、VDCCと相互作用することで不活性化曲線をシフトさせる<ref name="ref17"><pubmed>17652770</pubmed></ref>。γサブユニットには8種類のアイソフォームが存在し (γ1~8)、その中のいくつかのアイソフォームは、[[AMPA型グルタミン酸受容体]] (2-amino-3-[3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl]propionic acid receptor) の輸送や機能調節を担う主要なタンパク質[[TARPs]] (Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) とも呼ばれている<ref name="ref17" />。  
==== α<sub>2</sub>δサブユニット ====
 大きな細胞外領域を有するα<sub>2</sub>δサブユニットは、単一の遺伝子にコードされるα<sub>2</sub>およびδが[[wikipedia:ja:ジスルフィド結合|ジスルフィド結合]]によって結ばれた二量体で、4種類のアイソフォームが知られる (α<sub>2</sub>δ1-4)。α<sub>2</sub>δサブユニットは、α<sub>1</sub>サブユニットの形質膜への輸送に働いている<ref name="ref14"><pubmed>17403543</pubmed></ref>
 
==== βサブユニット ====
 α<sub>1</sub>サブユニットのリピートIとIIをつなぐ細胞内リンカーに結合するβサブユニットは、4種類のアイソフォームが知られている (β1-4)。このβサブユニットは、α<sub>1</sub>サブユニットの形質膜における機能的な発現に重要であり<ref name="ref15"><pubmed>1849233</pubmed></ref>、VDCCの活性化や不活性化を促進する<ref name="ref16"><pubmed>20959621</pubmed></ref>。各アイソフォームには複数のスプライスバリアントが存在し、発現分布やチャネル機能の調節に違いがある<ref name="ref16" />
 
==== γサブユニット ====
 γサブユニットは4回膜貫通のタンパク質であり、VDCCと相互作用することで不活性化曲線をシフトさせる<ref name="ref17"><pubmed>17652770</pubmed></ref>。γサブユニットには8種類のアイソフォームが存在し (γ1~8)、その中のいくつかのアイソフォームは、[[AMPA型グルタミン酸受容体]] (2-amino-3-[3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl]propionic acid receptor) の輸送や機能調節を担う主要なタンパク質[[TARPs]] (Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) とも呼ばれている<ref name="ref17" />。


== 機能  ==
== 機能  ==
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 Ca<sub>v</sub>1.2遺伝子 (''CACNA1C'') は、心臓の[[wikipedia:ja:QT時間|QT延長]]や、[[wikipedia:ja:合指|合指]]、[[自閉症]]といった症状を示す[[Timothy症候群]]の原因遺伝子である<ref name="ref4" /><ref name="ref33"><pubmed>15000527</pubmed></ref>。  
 Ca<sub>v</sub>1.2遺伝子 (''CACNA1C'') は、心臓の[[wikipedia:ja:QT時間|QT延長]]や、[[wikipedia:ja:合指|合指]]、[[自閉症]]といった症状を示す[[Timothy症候群]]の原因遺伝子である<ref name="ref4" /><ref name="ref33"><pubmed>15000527</pubmed></ref>。  


 Ca<sub>v</sub>2.1遺伝子 (''CACNA1A'') は、様々な遺伝子疾患(御確認下さい)、運動失調を呈する[[脊髄小脳失調症]]6型、[[家族性偏頭痛]]1型、発作性[[小脳失調]]を呈する[[反復発作性失調症]]2型などの原因遺伝子である。また、運動失調や[[てんかん]]症状を呈する変異マウスtottering、leaner、rolling Nagoyaの原因遺伝子でもある<ref name="ref31" />。  
 Ca<sub>v</sub>2.1遺伝子 (''CACNA1A'') は、運動失調を呈する[[脊髄小脳失調症]]6型、[[家族性偏頭痛]]1型、発作性[[小脳失調]]を呈する[[反復発作性失調症]]2型などの原因遺伝子である。また、運動失調や[[てんかん]]症状を呈する変異マウスtottering、leaner、rolling Nagoyaの原因遺伝子でもある<ref name="ref31" />。  


 Ca<sub>v</sub>3.1遺伝子 (''CACNA1G'') は、[[若年ミオクロニーてんかん]]の原因遺伝子である。  
 Ca<sub>v</sub>3.1遺伝子 (''CACNA1G'') は、[[若年ミオクロニーてんかん]]の原因遺伝子である。  


 Ca<sub>v</sub>3.2遺伝子 (''CACNA1H'') は、[[小児欠神てんかん]]や[[突発性全般てんかん]]、また自閉症スペクトラム障害との関連が示唆されている<ref name="ref34"><pubmed>    19071165</pubmed></ref>。  
 Ca<sub>v</sub>3.2遺伝子 (''CACNA1H'') は、[[小児欠神てんかん]]や[[突発性全般てんかん]]、また自閉症スペクトラム障害との関連が示唆されている<ref name="ref34"><pubmed>    19071165</pubmed></ref>。


== その他のCa<sup>2+</sup>チャネル  ==
== その他のCa<sup>2+</sup>チャネル  ==
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== 参考文献  ==
== 参考文献  ==


<references />  
<references />
 
<br> (執筆者:澤村晴志朗、中尾章人、森泰生 担当編集委員:尾藤晴彦)