「CAST」の版間の差分

　2006年にはショウジョウバエにおいて、CASTのホモログが同定されBruchpilot(Brp)と命名された<ref name=Wagh2006><pubmed>16543132</pubmed></ref> [3]（図４）。

　高等動物の中枢神経では、遺伝子改変マウスを用いた解析から、シナプス小胞内のグルタミン酸の量<ref name=Kobayashi2016><pubmed>27422015</pubmed></ref> [4]、放出確率<ref name=Hald2016><pubmed>27253063</pubmed></ref><ref name=Dong2018><pubmed>29996090</pubmed></ref> [5][6]、即時放出可能プール (readily releasable pool: RRP) のサイズ<ref name=Dong2018><pubmed>29996090</pubmed></ref> [6]などを制御していることが明らかとなっている。また、最近の研究からは、電位依存性のカルシウムチャネルと相互作用して、アクティブゾーンにおけるチャネルの局在とクラスター化を制御していることが示唆されている<ref name=Dong2018><pubmed>29996090</pubmed></ref><ref name=Kiyonaka2012><pubmed>22577167</pubmed></ref><ref name=Ohara-Imaizumi2019><pubmed>30699350</pubmed></ref> [6][7][8]。

　ショウジョウバエではCASTのホモログはBrpとして知られている<ref name=Wagh2006><pubmed>16543132</pubmed></ref>[3]。BrpはN末領域が比較的CASTと相同性が高い。C末は相同性が低く、CAST/ELKSに特徴的なIWAモチーフを欠損している[3]。

　CASTは主に脳神経系で発現し、ELKSは脳神経系および脳以外のさまざまな組織・細胞で発現している<ref name=Deguchi-Tawarada2004><pubmed>14723704</pubmed></ref> [12]。CASTは嗅球や海馬において高い発現を示すが、脳全体で発現している[1]。ELKSは中枢神経では主に小脳において強い発現が見られる<ref name=Deguchi-Tawarada2004><pubmed>14723704</pubmed></ref> [12]。末梢神経では、マウスの神経筋接合部では、ELKSは発現しているがCASTは発現していないようである<ref name=Nishimune2012><pubmed>22701595</pubmed></ref> [14]。

　シナプスではいずれもアクティブゾーンに局在することが電子顕微鏡で明らかにされている<ref name=Deguchi-Tawarada2004><pubmed>14723704</pubmed></ref> [12]。特に、網膜のリボンシナプスでは、CASTはネックの部分に、ELKSはリボン全体に分布している<ref name=Deguchi-Tawarada2006><pubmed>16485285</pubmed></ref> [15]。

　末梢の組織では、ELKSがインスリンの開口放出を制御していることが知られており、膵臓細胞内で血管側に近い膜近傍での局在が電子顕微鏡によって明らかにされている<ref name=Ohara-Imaizumi2005><pubmed>15888548</pubmed></ref> [16]。また、下垂体では、CASTは後葉に、ELKSは前葉、中葉および後葉に発現している<ref name=Hagiwara2020><pubmed>32251313</pubmed></ref> [17]。CASTノックアウトマウスの下垂体後葉では、ELKSの発現が約２倍増加することから、二つのタンパク質は相補的に機能していると考えられる。同様の相補的な現象は、海馬や網膜おいても観察される<ref name=Kobayashi2016><pubmed>27422015</pubmed></ref><ref name=tomDieck2012><pubmed>22933801</pubmed></ref> [4][18]。

　5-1構造およびシナプス機能:CASTは複数の結合タンパク質を有しており、アクティブゾーンにおいて足場タンパク質としての役割を果たしている。例えば、C末のIWA配列を欠損させてもCASTはアクティブゾーンに局在するが、CASTに結合するRIM1のPDZドメインを欠失させるとRIM1はdiffuseな局在を示すようになる<ref name=Ohtsuka2002><pubmed>12163476</pubmed></ref> [1]。また、シナプス分画において、CASTノックアウトマウスではRIM1が可溶性画分で増加することから、CASTがRIM1のanchoringタンパク質として機能していると考えられる<ref name=Kaeser2009><pubmed>19874790</pubmed></ref> [29]。さらに、CASTのコイルドコイルドメインにおいてCAST/ELKSの二量体形成だけでなくMunc13-1<ref name=Brose1995><pubmed>7559667</pubmed></ref> [19]、RIM1<ref name=Wang1997><pubmed>9252191</pubmed></ref> [20]、Bassoon<ref name=tomDieck1998><pubmed>9679147</pubmed></ref> [21]、Piccolo<ref name= Cases-Langhoff1996><pubmed>8900486</pubmed></ref><ref name=Wang1999><pubmed>10508862</pubmed></ref><ref name=Fenster2000><pubmed>10707984</pubmed></ref> [22][23][24]など他のアクティブゾーンタンパク質と結合することが生化学的解析により明らかになっている<ref name=Takao-Rikitsu2004><pubmed>14734538</pubmed></ref> [25]。同様に、中枢神経系のCalyx of HeldシナプスでCAST/ELKSを欠損させると、電位依存性カルシウムチャネルのクラスター化が阻害される<ref name=Dong2018><pubmed>29996090</pubmed></ref> [6]。CASTノックアウトマウスの網膜では稈体細胞のアクティブゾーンであるリボンシナプスの長さが半分以下に縮小し、野生型であれば外網状層 (Outer plexiform layer: OPL) に水平細胞や双極細胞と形成されるシナプスが、外顆粒層 (Outer nuclear layer: ONL) に異所性に形成されることや<ref name=tomDieck2012><pubmed>22933801</pubmed></ref> [18]、CAST/ELKSダブルノックアウトでは、これらの表現型が亢進するとともに稈体細胞のアポトーシスが誘導されるなど網膜の神経回路形成において重要な役割を果たしている<ref name=Hagiwara2018><pubmed>30190286</pubmed></ref> [26]。また、ショウジョウバエではBrpを欠損させると特徴的なアクティブゾーンであるT-barが完全に消失することが示された<ref name=Kittel2006><pubmed>16614170</pubmed></ref> [27]。しかし、線虫ではそのような表現型は見いだされていない<ref name=Deken2005><pubmed>15976086</pubmed></ref> [28] 。

　また、CASTおよびELKSは神経活動依存的にプレシナプス性キナーゼSAD-BによりN末端領域がリン酸化され、少なくとも上頸神経節 (superior cervical ganglion: SCG) においてCASTのリン酸化はシナプス小胞の再補充を遅らせ、RRPサイズを下げる。こうした事実から、神経細胞の活性化時にRRPサイズを調節することで一時的にシナプスレベルでの抑制をかけている可能性が示唆されている<ref name=Mochida2016><pubmed>27626661</pubmed></ref> [31]。