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== 歴史的推移  ==
== 歴史的推移  ==


 1997年、[[wikipedia:Tyrosine kinase|チロシンキナーゼ]][[wikipedia:Src|Src]]に結合するタンパク質が探索され、当時未知のタンパク質であった、Disabled 1 (Dab1)([[wikipedia:ja:ショウジョウバエ|ショウジョウバエ]]で同定されていた''disabled-1''遺伝子と相同性があった為命名)が同定された<ref name="ref1"><pubmed>9009273</pubmed></ref>。Dab1は N末端領域に[[wikipedia:Phosphotyrosine-binding domain|Phosphotyrosine-binding domain (PTB)ドメイン]]を持つアダプタータンパク質で、Srcによりリン酸化されることが明らかになった<ref name="ref1" />。''dab1''ノックアウトマウスが作成された所、大脳新皮質、海馬、小脳において神経細胞の配置異常が観察された<ref><pubmed>9338785</pubmed><かになった。この表現型は1951年に報告され、その原因遺伝子''reelin''が1995年に明らかにされた、リーラー(''reeler'')マウスの表現型(リーラーフェノタイプ)<ref>'''Two new mutants trembler and reeler, with neurological actionss in the house mouse'''<br>J. Genet..: 1951, 51, 192-201[http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02996215 論文掲載サイト]</ref>と酷似していた。さらに、リーラーフェノタイプを示すことが知られていた[[wikipedia:Yotari|''yotari''マウス]]と[[wikipedia:Scrambler|''scrambler''マウス]]の原因遺伝子が''dab1''であることが明らかになり<ref><pubmed>9338784</pubmed></ref>、Dab1とReelinとの関連性が示唆された。実際、''reeler''マウスでは、(1)''dab1''のmRNA量は変化しないが、タンパク質量が上昇していること、<ref name="rice"><pubmed>9716537</pubmed></ref>、(2)Reelinは脳表層に分布するカハールレチウス細胞に主に発現が観察されるが、Dab1はそれに隣接する神経細胞に発現が観察され、相補的な発現パターンになっていること<ref name="rice" />、(3)Reelin刺激によりDab1のチロシンリン酸化が観察されること<ref><pubmed>10090720</pubmed></ref>等から、Dab1は細胞内でReelinシグナルを伝達する役割を果たしているのではないかと推測された。  
 1997年、[[wikipedia:Tyrosine kinase|チロシンキナーゼ]][[wikipedia:Src|Src]]に結合するタンパク質が探索され、当時未知のタンパク質であった、Disabled 1 (Dab1)([[wikipedia:ja:ショウジョウバエ|ショウジョウバエ]]で同定されていた''disabled-1''遺伝子と相同性があった為命名)が同定された<ref name="ref1"><pubmed>9009273</pubmed></ref>。Dab1は N末端領域に[[wikipedia:Phosphotyrosine-binding domain|Phosphotyrosine-binding domain (PTB)ドメイン]]を持つアダプタータンパク質で、Srcによりリン酸化されることが明らかになった<ref name="ref1" />。''dab1''ノックアウトマウスが作成された所、大脳新皮質、海馬、小脳において神経細胞の配置異常が観察された<ref><pubmed>9338785</pubmed></ref>。この表現型は1951年に報告され、その原因遺伝子''reelin''が1995年に明らかにされた、リーラー(''reeler'')マウスの表現型(リーラーフェノタイプ)<ref>'''Two new mutants trembler and reeler, with neurological actionss in the house mouse'''<br>J. Genet..: 1951, 51, 192-201[http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF02996215 論文掲載サイト]</ref>と酷似していた。さらに、リーラーフェノタイプを示すことが知られていた[[wikipedia:Yotari|''yotari''マウス]]と[[wikipedia:Scrambler|''scrambler''マウス]]の原因遺伝子が''dab1''であることが明らかになり<ref><pubmed>9338784</pubmed></ref><ref><pubmed>9436647</pubmed></ref><ref><pubmed>9292716</pubmed></ref><ref><pubmed>10648895</pubmed></ref>、Dab1とReelinとの関連性が示唆された。実際、''reeler''マウスでは、(1)''dab1''のmRNA量は変化しないが、タンパク質量が上昇していること、<ref name="rice"><pubmed>9716537</pubmed></ref>、(2)Reelinは脳表層に分布するカハールレチウス細胞に主に発現が観察されるが、Dab1はそれに隣接する神経細胞に発現が観察され、相補的な発現パターンになっていること<ref name="rice" />、(3)Reelin刺激によりDab1のチロシンリン酸化が観察されること<ref><pubmed>10090720</pubmed></ref>等から、Dab1は細胞内でReelinシグナルを伝達する役割を果たしているのではないかと推測された。  
 


 2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name="ref2"><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがReelinの[[wikipedia:ja:受容体|レセプター]]であることが示された<ref><pubmed>10571241</pubmed></ref><ref><pubmed>10571240</pubmed></ref>。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフには、Dab1がそのPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はApoER2、VLDLRを介してReelinシグナルを受け取る事が示唆された<ref name="ref2" />。また同年、活性化型Srcによってチロシンリン酸化を受ける可能性のある5つのチロシンが同定され、この5つのチロシンリン酸化部位全てをフェニルアラニンに変異させた[[wikipedia:Gene knockin|ノックインマウス]]が、リーラーフェノタイプになる事が示された<ref name="5F"><pubmed>10959835</pubmed></ref>。この実験結果により、Dab1のチロシンリン酸化はReelinシグナルにとって必須であることが示された。  
 2000年になり、ApoER2とVLDLRのダブルノックアウトマウスが、リーラーフェノタイプになること<ref name="ref2"><pubmed>10380922</pubmed></ref>が明らかになり、さらに生化学的結合実験等により、ApoER2とVLDLRがReelinの[[wikipedia:ja:受容体|レセプター]]であることが示された<ref><pubmed>10571241</pubmed></ref><ref><pubmed>10571240</pubmed></ref>。またApoER2とVLDLRの細胞内ドメインのNPxYモチーフには、Dab1がそのPTBドメインを介して結合出来る事が示され、Dab1はApoER2、VLDLRを介してReelinシグナルを受け取る事が示唆された<ref name="ref2" />。また同年、活性化型Srcによってチロシンリン酸化を受ける可能性のある5つのチロシンが同定され、この5つのチロシンリン酸化部位全てをフェニルアラニンに変異させた[[wikipedia:Gene knockin|ノックインマウス]]が、リーラーフェノタイプになる事が示された<ref name="5F"><pubmed>10959835</pubmed></ref>。この実験結果により、Dab1のチロシンリン酸化はReelinシグナルにとって必須であることが示された。  
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 また、Dab1のチロシンリン酸化非依存的にDab1に結合する分子として、[[wikipedia:Notch proteins|Notch]]<ref name="notch"><pubmed>18957219</pubmed></ref>、[[wikipedia:DAB2IP|Dab2IP]]<ref><pubmed>12877983</pubmed></ref>、[[wikipedia:WASL (gene)|N-WASP]]<ref><pubmed>15361067</pubmed></ref>が知られている。特にNotchについては、その活性化型フォームを''reeler''に導入した場合に神経細胞の移動をほぼ完全にレスキューすることから、Reelin-Dab1シグナルにおいて何らかの重要な役割を果たしていることが考えられるが、その作用メカニズムは不明である<ref name="notch" />。  
 また、Dab1のチロシンリン酸化非依存的にDab1に結合する分子として、[[wikipedia:Notch proteins|Notch]]<ref name="notch"><pubmed>18957219</pubmed></ref>、[[wikipedia:DAB2IP|Dab2IP]]<ref><pubmed>12877983</pubmed></ref>、[[wikipedia:WASL (gene)|N-WASP]]<ref><pubmed>15361067</pubmed></ref>が知られている。特にNotchについては、その活性化型フォームを''reeler''に導入した場合に神経細胞の移動をほぼ完全にレスキューすることから、Reelin-Dab1シグナルにおいて何らかの重要な役割を果たしていることが考えられるが、その作用メカニズムは不明である<ref name="notch" />。  
 制約上、全ての関連論文を掲載出来なかったことをお詫び致します。


== 関連語  ==
== 関連語  ==
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