「Nogo」の版間の差分

 

==  蛋白の一次構造とドメイン ==

[[Image:Nogo 一次構造.jpg|thumb|right|300px|(図１）Nogo蛋白の一次構造]]

　Nogo-A蛋白は、1163アミノ酸で構成される蛋白である。<br>　図１に示されるとおり、Nogo蛋白の一次構造は、''RTN4''遺伝子によりコードされる二回膜貫通型の蛋白である。&nbsp;''RTN4''遺伝子からは、３つのアイソフォームNogo-A,Nogo-B,Nogo-Cが作られる<ref name="ref2"><pubmed> 21045861 </pubmed></ref>。

 

== 蛋白・遺伝子の発現様式 ==

 

　細胞内では、他のreticulonファミリー蛋白と同様に、小胞体もしくは図２に示されるように細胞表面に発現していると考えられている。神経系において、発生時期には、DCX 陽性の新生神経細胞に比較的限局した蛋白と遺伝子発現が認められる。<ref name="ref3"><pubmed> 11978832  </pubmed></ref><ref><pubmed> 20093372 </pubmed></ref> 一方、生後および成体脳・脊髄においては主として希突起膠細胞そして、神経細胞に発現が認められる<ref name="ref3" />。希突起膠細胞内では、ミエリン自体における発現はなく、細胞体での発現が高い。また、蛋白はシナプス前部・後部の両方に発現しており、シナプス可塑性を担っている可能性が示唆されている。<ref><pubmed> 18337405 </pubmed></ref> Nogo(''RTN4'')遺伝子は成体脳・脊髄の比較的広範な希突起膠細胞と神経細胞への発現が認められるが、蛋白の発現は固定方法によって結果が異なるとされ、パラホルムアルデヒド固定によっては、希突起膠細胞により高い発現があると報告されている<ref name="ref3" />。なお、脳や脊髄への損傷によっては発現の変化は認められない<ref name="ref3" />。

== 蛋白の機能 ==

[[Image:Nogo signal 400.jpg|thumb|right|300px|（図２）Nogoとそのシグナル伝達経路]]

　神経細胞自体には再生する力があり、神経細胞を取り巻く環境が再生に適していないのではないかという仮説が提唱されていた。ミエリンが神経突起の伸展を抑制することが報告されたことから、ミエリンの中に再生を阻害している分子が存在していると考えられた。そして、Schwabらにより、ミエリンの各フラクションに対する抗体が作成され、IN-1抗体が発見された<ref><pubmed> 2300171 </pubmed></ref>。IN-1はミエリンの作用を打ち消し、また、IN-1抗体を脊髄損傷させたラットに投与すると、軸索再生と運動機能の回復が認められることが報告された。その後、３つのグループによりIN-1抗体の認識するペプチド配列をもとに、目的の蛋白がクローニングされ、Nogoと名付けられた&nbsp;<ref><pubmed> 10667796 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10667797 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10667780</pubmed></ref>。  

　StrittmatterらはNogo-66の受容体、Nogo受容体NgRを同定した<ref><pubmed> 11201742 </pubmed></ref>。 Nogo受容体は細胞内ドメインをもたないGPIアンカー型蛋白であり、Nogo-66に対し高親和性を示す。更に、神経栄養因子の受容体であるp75受容体がシグナル伝達を担う受容体であることが証明された<ref><pubmed>12011108 </pubmed></ref>。p75とNogo受容体は結合して受容体複合となっている<ref><pubmed> 12422217</pubmed></ref>（図２左側）。細胞内へのシグナルはRho-GDIからRhoが解離されることによって開始される<ref><pubmed> 12692556  </pubmed></ref>。活性化されたRho/ROCK経路を介して、軸索や成長円錐の細胞骨格が制御され、軸索伸張阻害や成長円錐虚脱が起こる。　

　だが、p75/Nogo受容体のみでは、ある種の細胞ではNogoで刺激してもRhoが活性化しない。そこでLingo-1がp75/Nogo受容体コンポーネントとして重要と報告され、p75/Nogo受容体/Lingo-1という受容体複合によりRhoが活性化されて、軸索伸展が阻止されるという基本モデルが完成した（図２左側）<ref><pubmed> 14966521</pubmed></ref>。

　近年、paired immunoglobulin-like receptor B(PirB)が、Nogo-66に対するもう一つの受容体であることが報告された（図２右側）。PirBとNgRの両方を阻害することにより、ミエリンやNogo-66の軸索伸展阻害作用は、ほぼ完全に消失する<ref><pubmed> 18988857  </pubmed></ref>。また最近、このNogo受容体に対する内因性の不活性化因子として、LOTUSが同定されている<ref><pubmed> 21817055 </pubmed></ref>。  

　当初、IN-1抗体や、NEP1-40という阻害ペプチドを用いて、脊髄損傷モデル動物の軸索再生が促進されると報告され、Nogoはin vivoで再生阻害蛋白として働くと考えられていた。しかし、Nogoのノックアウトマウスを３つのグループが独自に作成し、脊髄損傷後の軸索再生を評価したが、グループ間で結果が異なった<ref><pubmed> 12718854  </pubmed></ref><ref><pubmed> 12718855  </pubmed></ref><ref><pubmed> 12718856  </pubmed></ref>。また、最近になり、主要な再生阻害因子(MAG,Nogo,OMgp）のトリプルノックアウトマウスにおいても脊髄損傷モデルが作成されたが、再生の促進が認められないと報告された<ref><pubmed> 20547125  </pubmed></ref>。これらの結果については様々な議論がなされている。  

*Critical periodの形成に関わり、成体の軸索の再編成を制御し、神経ネットワークの可塑性を制御すること

*胎生期神経前駆細胞の放射状移動を制御すること

*βセクレターゼ活性の制御によるAPPの切断を制御すること