「PSD-95」の版間の差分

302 バイト追加 、 2015年12月30日 (水)
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[[image:PSD-95 fig2.jpg|thumb|350px|'''図2.シナプス後部構造におけるPSD-95''']]
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 N末端側から、3つのPDZドメイン、1つの[[Src homology 3ドメイン|Src homology 3(SH3)ドメイン]]、1つの[[Guanylate kinase-likeドメイン|Guanylate kinase-like(GK)ドメイン]]を持つ。PSD-95のαアイソフォームは、N末端に[[パルミトイル化]]反応を受けうる2つの[[wikipedia:ja:システイン|システイン]]を含み、βアイソフォームは[[L27ドメイン]]を持つ。L27ドメインはSAP97にも存在し、他のL27ドメインを有するタンパク質や自分自身と会合しシナプス後膜への局在とクラスター化に重要である<ref name=ref101><pubmed>15504326</pubmed></ref>。パルミトイル化はPSD-95の[[シナプス後膜]]への局在に重要である<ref name=ref5><pubmed>11955437</pubmed></ref>。
 N末端側から、3つの[[PDZドメイン]]、1つの[[Src homology 3ドメイン|Src homology 3(SH3)ドメイン]]、1つの[[Guanylate kinase-likeドメイン|Guanylate kinase-like(GK)ドメイン]]を持つ。PSD-95のαアイソフォームは、N末端に[[パルミトイル化]]反応を受けうる2つの[[wikipedia:ja:システイン|システイン]]を含み、βアイソフォームは[[L27ドメイン]]を持つ。L27ドメインはSAP97にも存在し、他のL27ドメインを有するタンパク質や自分自身と会合し[[シナプス]]後膜への局在とクラスター化に重要である<ref name=ref101><pubmed>15504326</pubmed></ref>。パルミトイル化はPSD-95の[[シナプス後膜]]への局在に重要である<ref name=ref5><pubmed>11955437</pubmed></ref>。


===PDZ ドメイン===
===PDZ ドメイン===
 PDZドメインは、リガンドタンパク質のC末端に結合する90程度のアミノ酸残基を含む構造である。PSD-95に含まれる、リガンドタンパク質のC末端から3番目の位置が[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]または[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]]であるPDZドメインをクラスIとよぶ。PSD-95の3つのPDZドメインはすべて、クラスIである。PSD-95のPDZドメインと結合するタンパク質としてNR2A-D、GluR6、[[nAChRc]]、[[ErbB4]]、[[Kir2-5]]、[[ニューロリギン]]、nNosなどがあげられ、これらのC末端がいずれかのPDZドメインに結合する<ref name=ref6><pubmed>15378037</pubmed></ref>。また、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]は補助サブユニットである[[transmembrane AMPAR regulatory proteins]]([[TARP]])がPDZドメインと結合することによって間接的にPSD-95と結合することが示されている<ref name=ref7><pubmed>11140673</pubmed></ref>。
 [[PDZ]]ドメインは、リガンドタンパク質のC末端に結合する90程度のアミノ酸残基を含む構造である。PSD-95に含まれる、リガンドタンパク質のC末端から3番目の位置が[[wikipedia:ja:セリン|セリン]]または[[wikipedia:ja:スレオニン|スレオニン]]であるPDZドメインをクラスIとよぶ。PSD-95の3つのPDZドメインはすべて、クラスIである。PSD-95のPDZドメインと結合するタンパク質としてNR2A-D、GluR6、[[nAChRc]]、[[ErbB4]]、[[Kir2-5]]、[[ニューロリギン]]、nNosなどがあげられ、これらのC末端がいずれかのPDZドメインに結合する<ref name=ref6><pubmed>15378037</pubmed></ref>。また、[[AMPA型グルタミン酸受容体]]は補助サブユニットである[[transmembrane AMPAR regulatory proteins]]([[TARP]])がPDZドメインと結合することによって間接的にPSD-95と結合することが示されている<ref name=ref7><pubmed>11140673</pubmed></ref>。


===SH3ドメイン、GKドメイン===
===SH3ドメイン、GKドメイン===
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==発現パターン==
==発現パターン==
===組織発現パターン===
===組織発現パターン===
 これら分子の発達に伴う発現パターンは異なっており、げっ歯類の海馬においては、PSD-95およびPSD-93は生後10日目あたりから発現量が増えるのに対し、SAP102は生後1週齢で既に発現量が高い<ref name=ref1><pubmed>10648730</pubmed></ref>。SAP-97については生後2週齢頃から遺伝子発現が増加することが報告されている<ref name=ref2><pubmed>7891172</pubmed></ref>。(編集コメント:抄録にあった文章を持ってきました。適宜御編集下さい)。
 これら分子の発達に伴う発現パターンは異なっており、[[げっ歯類]]の海馬においては、PSD-95およびPSD-93は生後10日目あたりから発現量が増えるのに対し、SAP102は生後1週齢で既に発現量が高い<ref name=ref1><pubmed>10648730</pubmed></ref>。SAP-97については生後2週齢頃から遺伝子発現が増加することが報告されている<ref name=ref2><pubmed>7891172</pubmed></ref>。(編集コメント:抄録にあった文章を持ってきました。適宜御編集下さい)。


===細胞内分布===
===細胞内分布===
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 PSD-95はシナプスを構成する幅広い分子の足場となることで、シナプス機能や[[シナプス可塑性]]に重要な役割を果たす。PSD-95の発現を変化させた様々な実験から、PSD-95が[[シナプス伝達]]、特に[[AMPA型グルタミン酸受容体]]を介したシナプス伝達機能に重要であるという知見が報告されている。
 PSD-95はシナプスを構成する幅広い分子の足場となることで、シナプス機能や[[シナプス可塑性]]に重要な役割を果たす。PSD-95の発現を変化させた様々な実験から、PSD-95が[[シナプス伝達]]、特に[[AMPA型グルタミン酸受容体]]を介したシナプス伝達機能に重要であるという知見が報告されている。


 [[海馬]][[スライス培養]]系において[[shRNA]]によりPSD-95を[[ノックダウン]]した[[錐体細胞]]では、AMPA型グルタミン酸受容体依存性のevoked EPSC振幅およびmEPSC頻度 の低下が見られる<ref name=ref9><pubmed>17046693</pubmed></ref>。一方、PSD-95ノックアウトマウスの[[急性スライス]]を用いた研究では、AMPA型グルタミン酸受容体を介したEPSCに変化が見られないと報告されたが<ref name=ref10><pubmed>9853749</pubmed></ref>、PSD-93とのダブルノックアウトマウスではEPSCが大きく低下することが分かり、PSD-95単独のノックアウトマウスではその機能がPSD-93によって補償されている可能性が示唆されている<ref name=ref9 />。
 [[海馬]][[スライス培養]]系において[[shRNA]]によりPSD-95を[[ノックダウン]]した[[錐体細胞]]では、AMPA型[[グルタミン酸受容体]]依存性のevoked EPSC振幅およびmEPSC頻度 の低下が見られる<ref name=ref9><pubmed>17046693</pubmed></ref>。一方、PSD-95ノックアウトマウスの[[急性スライス]]を用いた研究では、AMPA型グルタミン酸受容体を介したEPSCに変化が見られないと報告されたが<ref name=ref10><pubmed>9853749</pubmed></ref>、PSD-93とのダブルノックアウト[[マウス]]ではEPSCが大きく低下することが分かり、PSD-95単独のノックアウトマウスではその機能がPSD-93によって補償されている可能性が示唆されている<ref name=ref9 />。


 さらに、別系統のノックアウトマウスでは、幼若期(生後14-24日)において、AMPA型グルタミン酸受容体依存性のevoked EPSC振幅およびmEPSC頻度の低下が見られている<ref name=ref11><pubmed>7891172</pubmed></ref>。また、PSD-95を過剰発現させた場合には、evoked EPSC振幅やmEPSC振幅が増加することが報告されている<ref name=ref12><pubmed>11082065</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>12359873</pubmed></ref>。
 さらに、別系統のノックアウトマウスでは、幼若期(生後14-24日)において、AMPA型[[グルタミン酸]]受容体依存性のevoked EPSC振幅およびmEPSC頻度の低下が見られている<ref name=ref11><pubmed>7891172</pubmed></ref>。また、PSD-95を過剰発現させた場合には、evoked EPSC振幅やmEPSC振幅が増加することが報告されている<ref name=ref12><pubmed>11082065</pubmed></ref> <ref name=ref13><pubmed>12359873</pubmed></ref>。


 NMDA型グルタミン酸受容体についても同様の実験が行われている。しかし、PSD-95はNMDA型グルタミン酸受容体に直接結合するにも関わらず、PSD-95の発現を操作しても、NMDA型グルタミン酸受容体依存性のEPSCに変化がないことが報告されており<ref name=ref9 /><ref name=ref10 />、詳細な役割は不明である。
 NMDA型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達についても同様の実験が行われているが、PSD-95の発現操作によりNMDA型受容体を介したEPSCは変化しない<ref name=ref9 /><ref name=ref10 />。一方、PSD-95の発現低下やPSD-95とNMDA型受容体の結合を阻害する事で、NMDA依存的な[[細胞死]]や細胞形態の変化が軽減されることが報告されており、NMDA型受容体依存的な[[興奮毒性]]の誘発にPSD-95が関与する可能性が指摘されている<ref><pubmed>17855605</pubmed></ref><ref><pubmed>22031893</pubmed></ref><ref><pubmed>21102461</pubmed></ref>。


 PSD-95はシナプス伝達の長期可塑性にも関与する。PSD-95ノックアウトマウスの海馬スライスでは、高頻度刺激で生じる[[シナプス長期増強]](long-term potentiation; LTP)が促進される一方で、低頻度刺激で生じる[[シナプス長期抑制]](long-term depression; LTD)は抑制される<ref name=ref10 />。逆に、PSD-95を過剰発現させた細胞では、LTPが抑制され、LTDが亢進する<ref name=ref14><pubmed>12843250</pubmed></ref>。
 PSD-95はシナプス伝達の長期可塑性にも関与する。PSD-95ノックアウトマウスの海馬スライスでは、高頻度刺激で生じる[[シナプス長期増強]](long-term potentiation; LTP)が促進される一方で、低頻度刺激で生じる[[シナプス長期抑制]](long-term depression; [[LTD]])は抑制される<ref name=ref10 />。逆に、PSD-95を過剰発現させた細胞では、LTPが抑制され、LTDが亢進する<ref name=ref14><pubmed>12843250</pubmed></ref>。


 [[ノックアウトマウス]]においても空間学習能力の異常が認められており、脳機能の可塑的な変化が個体レベルでも阻害されることが分かっている<ref name=ref10 />。
 [[ノックアウトマウス]]においても[[空間学習]]能力の異常が認められており、脳機能の可塑的な変化が個体レベルでも阻害されることが分かっている<ref name=ref10 />。


 シナプス長期可塑性を調節する分子機構として、LTDに関しては、PSD-95がLTD発現に必要なシグナルタンパク質である[[AKAP79/150]]と[[PP2B]]の足場となり、NMDA型グルタミン酸受容体から流入する[[カルシウム]]シグナルとこれらシグナルタンパク質を結び付けているとするモデルが提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18215622</pubmed></ref>。
 シナプス長期可塑性を調節する分子機構として、LTDに関しては、PSD-95がLTD発現に必要なシグナルタンパク質である[[AKAP79/150]]と[[PP2B]]の足場となり、NMDA型グルタミン酸受容体から流入する[[カルシウム]]シグナルとこれらシグナルタンパク質を結び付けているとするモデルが提唱されている<ref name=ref15><pubmed>18215622</pubmed></ref>。


 また、シナプスへの局在に重要な295番目のセリン残基がシナプス長期可塑性の発現に重要であることが報告されている<ref name=ref16><pubmed>17988632</pubmed></ref>。
 また、シナプスへの局在に重要な295番目の[[セリン]]残基がシナプス長期可塑性の発現に重要であることが報告されている<ref name=ref16><pubmed>17988632</pubmed></ref>。


==関連項目==
==関連項目==