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<div align="right"> | |||
<font size="+1">林 真理子</font><br> | |||
''慶應義塾大学 医学部''<br> | |||
DOI：<selfdoi /> 原稿受付日：2012年5月28日 原稿完成日：2012年6月6日<br> | |||
担当編集委員：[http://researchmap.jp/michisukeyuzaki 柚崎 通介]（慶應義塾大学 医学部生理学）<br> | |||
</div> | |||
== | {{PBB|geneid=50944}} {{PBB|geneid=22941}} {{PBB|geneid=85358}} | ||
英：Shank (SH3 and multiple ankyrin repeat domains protein) | |||
同義語：ProSAP (Proline-rich synapse-associated protein), CortBP (Cortactin-binding protein), Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP), GKAP/SAPAP-interacting protein, SPANK, Synamon | |||
{{box|text= | |||
Shankは、2000個以上の[[wikipedia:ja:アミノ酸|アミノ酸]]からなる巨大な[[足場タンパク質]]である。[[wikipedia:ja:選択的スプライシング|選択的スプライシング]]によりさまざまな遺伝子産物が得られるが、最も長いものは[[アンキリンリピート]]、[[SH3ドメイン|SH3 (Src homology 3)ドメイン]]、[[PDZドメイン|PDZ (<u>P</u>SD-95, <u>D</u>lg, <u>Z</u>o-1)ドメイン]]、プロリンリッチ配列、[[SAMドメイン|SAM (Sterile alpha motif)ドメイン]]からなる。それぞれのドメインが相互作用するタンパク質を持つので、結合タンパク質は多岐にわたる。[[自閉症]]との関連が指摘されている。 | |||
}} | |||
== 構造 == | |||
Shankには異なった遺伝子にコードされるShank1、2、3がある。Shankのドメイン構造はアミノ端から、アンキリンリピート、SH3ドメイン、PDZドメイン、1000残基以上に及ぶプロリン、セリン、グリシンに富む配列、SAMからなる（図1）。選択的スプライシングにより、アンキリンリピートやSH3ドメイン、SAMドメインを欠くものもある。 | |||
サブタイプ毎の別名は、 | |||
== | *Shank1 = GKAP/SAPAP-interacting protein = SPANK-1 = Somatostatin receptor-interacting protein (SSTRIP) = Synamon | ||
*Shank2 = CortBP1 (Cortactin-binding protein 1) = ProSAP1 (Proline-rich synapse-associated protein 1) = SPANK-3 | |||
*Shank3 = ProSAP2 = SPANK-2 | |||
[[Image:Shank.png|thumb|center|250px|<b>図1．Shank ドメイン構造と選択的スプライシング産物</b><br />Ank:アンキリンリピート<br />SH3:SH3ドメイン<br />PDZ:PDZドメイン<br />Pro rich:プロリンリッチ配列<br />SAM:SAMドメイン]] | |||
== 発現 == | |||
Shank1, [http://mouse.brain-map.org/gene/show/84192 Shank2], [http://mouse.brain-map.org/gene/show/37264 Shank3]いずれのサブタイプも脳に広範に発現している。細胞レベルでは、[[シナプス後部]]、特に[[シナプス後肥厚部]]に多く分布している。 | |||
脳以外では、Shank2は[[wikipedia:ja:腎臓|腎臓]]、[[wikipedia:ja:肝臓|肝臓]]に、Shank3は[[wikipedia:ja:心臓|心臓]]、[[wikipedia:ja:精巣|精巣]]にも発現している<ref><pubmed>10506216</pubmed></ref> 。 | |||
== 機能 == | |||
Shankを神経細胞に過剰発現すると[[スパイン]]の肥大化が起こり、特にShank結合タンパク質である[[Homer]]との共発現はスパインのを更なる肥大化を引き起こす<ref><pubmed>11498055</pubmed></ref>。 さらに、本来、スパインを持たない[[小脳]][[顆粒細胞]]にShankを導入すると、 [[NMDA型グルタミン酸受容体]]や[[AMPA型グルタミン酸受容体]]をもつスパインを形成するようになる<ref><pubmed>15814786</pubmed></ref>。 | |||
Shank分子間のドメイン間相互作用によりオリゴマーを形成するShankと、両端に2つずつのリガンド結合部位をもつ逆平行4量体を形成するHomerは互いに架橋して、高次のネットワーク構造を形成する。このShankとHomerの高次複合体がシナプス後肥厚部の骨格となると考えられる<ref><pubmed>19345194</pubmed></ref> 。 | |||
== 分子内・分子間相互作用 == | |||
== | Shank分子内、あるいはShank分子間の相互作用としては、アンキリンリピートとSH3ドメインが相互作用する<ref><pubmed>15496675</pubmed></ref>ほか、PDZドメインはホモ二量体を<ref name="ref2"><pubmed>12954649</pubmed></ref>、SAMドメインは多量体を<ref name="ref3"><pubmed>16439662</pubmed></ref> 形成する。このPDZドメインによるホモ二量体形成には、PDZドメイン本来のタンパク質結合部位は関与しないので、二量体を形成しても、他のPDZリガンドは結合できる（図2）。一方、結晶化されたSAMドメインは一周6分子の螺旋状ポリマーを形成しており（図3）、更にこの螺旋が側面で会合して、Zn<sup>2+</sup>イオンに依存性の二次元の広がりをもつシートを形成する。 | ||
< | 但し、SAMドメインの大きさはShank全長の3%にしか相当しないので、上流の長い配列も含めて大きなポリマーを形成できるかどうかは不明である。 <gallery widths="250px" heights="250px"> | ||
Image:1Q3P.jpg|'''図２ Shank PDZ ドメインによるダイマー形成とGKAPとの相互作用 PDB 1q3p'''<ref name="ref2" /> | |||
Image:Shank-SAM 2F44.png|'''図３ Shank SAM ドメインの結晶構造 PDB 2f44'''<ref name="ref3" /> | |||
</gallery> | |||
== Shankと相互作用するタンパク質 == | |||
[[Image:3L4F.jpg|thumb|250px|図４ Shank PDZ ドメインとβPIXとの相互作用 PDB 3l4f <ref><pubmed>20117114</pubmed></ref> ]] | |||
=== 受容体・膜タンパク質 === | |||
いずれも、C末端(C-terminus)がShankのPDZドメインに結合する。 | |||
*[[G protein-coupled α-latrotoxin receptor]] CL1<ref><pubmed>10958799</pubmed></ref> | |||
*[[ソマトスタチン受容体]]サブタイプ2<ref><pubmed>10551867</pubmed></ref> | |||
Na+/H+ | *[[Na+/H+交換輸送体|Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>交換輸送体]] 3<ref><pubmed>16293618</pubmed></ref> | ||
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator <ref><pubmed>14679199</pubmed></ref> | *[[嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子]] (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)<ref><pubmed>14679199</pubmed></ref> | ||
GluA1 <ref><pubmed>16606358</pubmed></ref> | *[[AMPA型グルタミン酸受容体]][[GluA1]]サブユニット<ref><pubmed>16606358</pubmed></ref> | ||
mGluR1 | *[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]サブユニット[[MGluR1|mGluR1]]、[[MGluR5|mGluR5]]<ref><pubmed>10433269</pubmed></ref> これらは、Shankに結合するHomerとも相互作用する。 | ||
*[[デルタ2型グルタミン酸受容体]][[GluD2]]<ref><pubmed>15207857</pubmed></ref> | |||
=== | === シナプス足場タンパク質 === | ||
*[[DLGAP]]1/GKAP<ref><pubmed>10488079</pubmed></ref> | |||
Homer | *Homer<ref><pubmed>10433269</pubmed></ref> | ||
IRSp53 <ref><pubmed>12504591</pubmed></ref> | *[[IRSp53]]<ref><pubmed>12504591</pubmed></ref> | ||
*[[Sharpin]]<ref><pubmed>11178875</pubmed></ref> | |||
=== | === 低分子量GTP結合タンパク質を制御するタンパク質 === | ||
IRSp53 | *IRSp53 | ||
*[[ΒPIX|ΒetaPIX]]<ref><pubmed>12626503</pubmed></ref> | |||
ProSAPiP1 | *[[ProSAPiP1]]<ref><pubmed>16522626</pubmed></ref> | ||
=== | === [[アクチン]]結合タンパク質 === | ||
IRSp53 | *IRSp53 | ||
*[[コータクチン]]<ref><pubmed>10433268</pubmed></ref> <ref><pubmed>9742101</pubmed></ref> | |||
Abp1 <ref><pubmed>15014124</pubmed></ref> | *[[Abp1]]<ref><pubmed>15014124</pubmed></ref> | ||
*[[スペクトリンα]]<ref><pubmed>11509555</pubmed></ref> | |||
=== | === その他のタンパク質 === | ||
*[[ホスホリパーゼC]]β3<ref><pubmed>15632121</pubmed></ref> | |||
*[[ダイナミン]]2<ref><pubmed>11583995</pubmed></ref><br> | |||
*[[Dendrite arborization and synapse maturation 1]] (Dasm1)<ref><pubmed>15340156</pubmed></ref> | |||
== Shank遺伝子の異常 == | |||
自閉症との関連については、ヒトにおけるShank3の変異が最初に報告されたが<ref><pubmed>17173049</pubmed></ref>、その後、Shank2<ref><pubmed>20531469</pubmed></ref>, Shank1<ref><pubmed>22503632</pubmed></ref>についても報告されている。[[Phelan–McDermid 症候群]]は染色体22q13部位の欠失によるもので、Shank3 の異常が原因の一つと考えられている。また、Shank2、Shank3の[[ノックアウトマウス]]は社会的相互作用の欠如や過剰な毛繕いなど自閉症様の表現型を呈する<ref><pubmed>21423165</pubmed></ref> <ref><pubmed>22699620</pubmed></ref> <ref><pubmed>22699619</pubmed></ref>。さらに、自閉症患者にみられるShank3のC末の欠失変異体は、優性にShank3の[[プロテアーゼ]]分解を促進して、シナプスの形成を阻害する<ref><pubmed>21565394</pubmed></ref>。 | |||
== 関連項目 == | |||
*[[シナプス後肥厚部]] | |||
*[[自閉症]] | |||
参考文献 | == 参考文献 == | ||
<references /> | |||