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またTDP-43遺伝子欠損マウスの解析より胎生致死となることが報告され、哺乳類においてTDP-43は必須であることが判明した<ref name=Wu2010><pubmed>20014337</pubmed></ref><ref name=Sephton2010><pubmed>20040602</pubmed></ref><ref name=Kraemer2010><pubmed>20198480</pubmed></ref> （11-13）。さらにTDP-43は自分自身でその発現量を厳密にコントロールしていることも明らかとなった。すなわちTDP-43が自身のmRNAの3'UTRに結合し，近傍の選択的スプライシングやpolyA付加を変化させることにより，自身の発現を制御していることが報告された<ref name=Polymenidou2011><pubmed>21358643</pubmed></ref><ref name=Ayala2011><pubmed>21131904</pubmed></ref><ref name=Avendanño-Vázquez2012><pubmed>22855830</pubmed></ref> （14-16）。この制御機構の破綻とALSやFTLDの発症との関連性が注目されている。 | またTDP-43遺伝子欠損マウスの解析より胎生致死となることが報告され、哺乳類においてTDP-43は必須であることが判明した<ref name=Wu2010><pubmed>20014337</pubmed></ref><ref name=Sephton2010><pubmed>20040602</pubmed></ref><ref name=Kraemer2010><pubmed>20198480</pubmed></ref> （11-13）。さらにTDP-43は自分自身でその発現量を厳密にコントロールしていることも明らかとなった。すなわちTDP-43が自身のmRNAの3'UTRに結合し，近傍の選択的スプライシングやpolyA付加を変化させることにより，自身の発現を制御していることが報告された<ref name=Polymenidou2011><pubmed>21358643</pubmed></ref><ref name=Ayala2011><pubmed>21131904</pubmed></ref><ref name=Avendanño-Vázquez2012><pubmed>22855830</pubmed></ref> （14-16）。この制御機構の破綻とALSやFTLDの発症との関連性が注目されている。 | ||
[[ファイル:Yokota semantic dementia Fig4.jpg|サムネイル|400px|'''図2. TDP-43蓄積の代表的な病理サブタイプ'''<br>'''A.''' Type A病理。<br>'''B.''' Type B病理。<br>'''C.''' Type C病理。<br>いずれもリン酸化TDP-43免疫染色(pS409/410-2)で、スケールバーは30 μm。横田 修、小森憲治郎ら[[意味性認知症]]の項目より。]] | |||
== 発現 == | == 発現 == | ||
TDP- | TDP-43はほとんどすべての細胞に発現する[[核タンパク質]]であり、[[核]]内にびまん性に局在している。患者脳ではこの正常の局在が失われ、核内の一部や[[細胞質]]、[[神経突起]]などに異常な[[翻訳後修飾]]（[[リン酸化]]、[[ユビキチン]]化および断片化など）を受けた TDP-43が凝集体を形成し、それぞれ[[核内封入体]] (neuronal intranuclear inclusion: NII)、[[細胞内封入体]] (neuronal cytoplasmic inclusion: NCI）、[[変性神経突起]] (dystrophic neurite: DN)と呼ばれる。さらに神経細胞のみならず[[オリゴデンドロサイト]]の細胞質内にも凝集体を形成する。これらは[[グリア細胞質内封入体]] (glial cytoplasmic inclusion: GCI) と呼ばれ、その出現部位は多様である。 | ||
これらのTDP- | これらのTDP-43陽性構造物は無作為に出現するのではなく、患者ごとにある程度の出現パターンが存在し、細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第2層に混在して蓄積するタイプA、細胞内封入体が皮質全層に認められるタイプB、長い変性神経突起が皮質第2層に蓄積するタイプC、短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積するタイプDの4型に主に分類される('''図2''')<ref name=Irwin2015><pubmed>25549971</pubmed></ref>。これらの病理型は、不溶化TDP-43が呈する生化学的特徴とも相関しており、患者脳から抽出した[[界面活性剤]]不溶性画分の[[ウェスタンブロット]]解析において、TDP-43のC末端断片のパターンは病理学的サブタイプごとに異なっている<ref name=Hasegawa2008><pubmed>18546284</pubmed></ref>。 | ||
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|+表. TDP-43陽性構造物の蓄積パタンによる病理学的サブタイプ分類 | |+表. TDP-43陽性構造物の蓄積パタンによる病理学的サブタイプ分類 | ||
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! タイプ !! 組織学的初見 | ! タイプ !! 組織学的初見 | ||
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|タイプA || | |タイプA || 細胞内封入体と短い変性神経突起が主に皮質第2層に混在して蓄積 | ||
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|タイプB || 細胞内封入体が皮質全層に認められる | |タイプB || 細胞内封入体が皮質全層に認められる | ||
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|タイプC || | |タイプC || 長い変性神経突起が皮質第2層に蓄積 | ||
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|タイプD || 短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積 | |タイプD || 短い変性神経突起と核内封入体が全層に蓄積 | ||