「Transient receptor potentialチャネル」の版間の差分

DOI：<selfdoi />　原稿受付日：2018年10月19日　原稿完成日：2018年X月X日<br>

　TRPは、元来、1989年に[[ショウジョウバエ]]の[[光受容]]応答変異株の原因遺伝子として発見された遺伝子名である<ref name=Montell1989><pubmed>2516726</pubmed></ref> 。命名は、trp変異株で[[光受容器電位]]（receptor potential）変化が一過性（transient）であることに由来する。TRP遺伝子により構成されるイオンチャネルは多くがNa⁺及び[[カルシウム|Ca²⁺]]の透過性が高い[[陽イオンチャネル]]であるが、Ca²⁺[[イオン選択性|選択性]]は大きく異なる<ref name=Mulier2017><pubmed>28807146</pubmed></ref> 。

　TRPチャネルは[[ホスファチジルイノシトール|PIP₂]]、Ca²⁺、[[環状ヌクレオチド]]、温度、[[浸透圧]]などの細胞の[[シグナル伝達因子]]や、環境因子などに応答することから、物理学的・化学的刺激に対して広い範囲で応答するセンサーとして機能している<ref name=Clapham2003><pubmed>14654832</pubmed></ref> 。TRPチャネルの活性化開口により、[[膜電位]]の変化、Ca²⁺の細胞内流入によるCa²⁺依存性経路の活性化、酵素活性の変化、[[エンドサイトーシス]]・[[エキソサイトーシス]]などの細胞応答が引き起こされる。このため、TRPチャネルは、[[wj:受精|受精]]、[[感覚]]変換、細胞生存、発生など生命の基本的過程において重要な役割を担うことができる<ref name=Sawamura2017>'''Sawamura S, Shirakawa H, Nakagawa T, Mori Y, Kaneko S.'''<br>TRP Channels in the Brain: What Are They There For?.<br>In: Emir TLR, editor. ''Neurobiology of TRP Channels''. 2nd edition. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2017. Chapter 16., ''Frontiers in Neuroscience''</ref> 。

　TRPタンパク質は、[[TRPC]]（canonical）、[[TRPM]]（melastatin）、[[TRPV]]（vanilloid）、[[TRPML]]（mucolipin）、[[TRPP]]（polycystin）、[[TPRA]]（ankyrin）、[[TRPN]]（nompC：no mechanoreceptor potential C）の7つのサブファミリーを構成しているが、哺乳類では28種のホモログが同定され、TRPNサブファミリーを除く6つのサブファミリーを構成している<ref name=富永真琴2014>'''富永 真琴'''<br>TRPチャネル研究の現在と未来<br>''実験医学'' 32, 504-511, 2014</ref><ref name=Numata2009><pubmed>19999578</pubmed></ref> 。ヒトにおいては、[[TRPC2]]が[[偽遺伝子]]となっているため27種類の[[ホモログ]]が存在する。

 

　TRPCチャネルは[[ホスフォリパーゼ]]の活性化に伴って活性化開口する[[受容体活性化型陽イオンチャネル]]であるが、直接的な活性化の引き金は様々である。

　TRPP3は、舌<u>(編集部コメント：舌のどこでしょうか？味蕾？上皮？) </u>において[[PKD1L3]]と共発現しており、[[酸味受容]]に関わっている<ref name=Ishimaru2006><pubmed>16891422</pubmed></ref> 。

　機能的にTRPC1は[[脳由来神経栄養因子]]（BDNF）や[[ネトリン-1]]による[[軸索誘導]]に関係している。また、培養された海馬ニューロンでは、TRPC4の発現は[[神経突起]]伸長・分岐を阻害し、TRPC5もまた神経突起伸長や[[成長円錐]]形態を阻害することが知られている(ref)。これらの知見により、TRPC4/TRPC5は適切な脳の発達に必要な神経突起伸長に対する負の制御において重要な役割を担っていると考えられる。

　TRPC1/TRPC4/TRPC5は、[[てんかん]]に関連しているという報告もある(ref)。

　TRPC3は[[前頭前皮質]]と小脳、[[アストロサイト]] <u>(編集部コメント：前頭前皮質と小脳は脳の領域である一方、アストロサイトは細胞種であることから、並列に書くのは奇異な気がします。いかにも同様なところがあります。) </u>に発現している。またTRPC3は[[プルキンエ細胞]]に豊富に発現しており、[[代謝型グルタミン酸受容体]]依存的なシナプスのシグナル伝達に重要であるため、歩行などの運動の協調性を制御する(ref)。

　TRPC3と[[TRPC6]]は、小脳[[顆粒細胞]]においてBDNFによる神経保護において重要な役割を担っている(ref)。

　ラットの海馬においてTRPC6は興奮性後シナプスに局在しており、TRPC6の過剰発現は、海馬ニューロンにおける[[スパイン]]の数を増加させ、[[モリス水迷路試験]]において[[空間認知]]・[[空間記憶]]を増強させることから、TRPC6は[[シナプス可塑性]]と行動可塑性において機能的な役割を担うと考えられる(ref)。

　TRPC3は、[[プロテインキナーゼCγ|プロテインキナーゼC（PKC）γ]]の変異から生じる[[脊髄小脳運動失調症]] （[[spinocerebellar ataxia type 14]]）と関係していると考えられている(ref)。

　[[ピロカルピン]]誘導[[てんかん重積]]状態ラットでは、[[歯状回]]顆粒細胞だけでなく[[CA1]]、[[CA3]][[錐体細胞]]においても、TRPC3の発現は著しく増強されるがTRPC6は減少することから、TRPC3はてんかん重積状態において有害な役割を担うと考えられる(ref)。

　TRPM2は、海馬、大脳皮質、[[黒質]]やミクログリア<u>(編集部コメント：どの部位のミクログリアでしょうか) </u>、TRPM3は、海馬、[[脳梁]]、大脳皮質、[[オリゴデンドロサイト]]やプルキンエ細胞、TRPM4は[[視床]]、[[視床下部]]、[[延髄]]、海馬などに発現している。TRPM6のmRNAは低いレベルでの脳での発現が報告されているが、中枢神経での役割はまだ分かっていない。TRPM7のmRNAは脳において高発現しており、ラットの脳において海馬錐体ニューロンでの発現が報告されている。

　初代培養のニューロンでは、TRPM2は[[wj:過酸化水素|過酸化水素]]により誘導される[[神経細胞死]]において重要な役割を担っている。また、TRPM2は海馬[[シナプス可塑性]]への関与の可能性も示唆されている。さらに、TRPM2は神経発達に関連しており、発達神経突起伸長において阻害的な役割を担う。

　脳における[[βアミロイド]]の蓄積による神経細胞死は、[[アルツハイマー病]]において重要な要因だと認識されているが、このβアミロイドの蓄積は、[[活性酸素]] ([[ROS]])産生とCa²⁺恒常性の調節異常と関連があると考えられている。アルツハイマー病モデルにおいて、TRPM2を欠損させることにより、[[小胞体ストレス]]反応や[[神経変性]]、異常なミクログリア活性などが減少し、空間記憶障害の改善など見られることから、TRPM2の異常な活性化がアルツハイマー病の病理学的事象につながると考えられている<ref name=Yamamoto2007><pubmed>17490865</pubmed></ref> 。

　また、酸化ストレスによるTRPM2の活性化は神経において細胞死につながることから<u>（編集部コメント：同様の文章が上にもあります）</u>、TRPM2は[[パーキンソン病]]に関係している可能性が考えられる。[[グアム型筋委縮性側索硬化症-パーキンソン認知症複合]]（Guamanian amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism dementia complex: ALS/PDC）の患者では、TRPM2とTRPM7において変異が見つかっていることから、これらのチャネルを介したイオン流入が生理的に重要であり、その乱れが病態に関わっている可能性を示唆している<ref name=Hermosura2007><pubmed>17395433</pubmed></ref> 。しかし、ALS/PDCの患者が集積する紀伊半島南部における連鎖解析では、TRPM7遺伝子ローカスの関与を示すデータが得られなかったことから、TRPM7においてALS/PDCとは関係していないかもしれない<ref name=Hara2010><pubmed>19405049</pubmed></ref> 。

　TRPV1は神経活動やシナプス可塑性の制御において重要な役割を担っており、TRPV1の活性化は、海馬介在ニューロンにおける興奮性シナプスの[[長期抑圧]]（long term depression: LTD）の引き金となる(ref)。さらに、TRPV1は脳において興奮伝達を促進し、[[長期増強]]（long term potentiation: LTP）を誘起する(ref)。

　体温上昇は発汗の増加が起こるため、[[バソプレシン]]により[[腎臓]]での水の[[再吸収]]を増加させることにより[[利尿]]を妨げることで体内の水分を調整している(ref)。この視床下部のバソプレシン産生ニューロンの温度感受性は、TRPV1の温度感受性が寄与している。

　[[内側側頭葉てんかん]]の患者の大脳皮質や海馬では、TRPV1の発現が著しく上昇していることから、TRPV1はてんかんに関連している可能性が示唆されている(ref)。

　[[行動試験]]では、TRPV1[[アゴニスト]]の投与は[[不安]]惹起作用があるが、TRPV1[[アンタゴニスト]]は[[抗不安作用]]があったことから、TRPV1の活性化は、不安惹起作用を引き起こす可能性が示唆されている(ref)。