「トポグラフィックマッピング」の版間の差分

トポグラフィックファインチューニングはおそらく２つの分けることのできる概念を含んでいると考えられる。１つはトポグラフィックマッピング、topographic mappingで、もう１つはその過程の１つである神経活動依存性ファインチューニング、activity dependent fine tuningである。ここではトポグラフィックマッピングについて主に述べることにする。トポグラフィックマップとはもともと地形図という意味であるが、この場合は神経地図形成と訳され、神経細胞が地形図を作製するように特異的な位置に配置する過程をトポグラフィックマッピングという。ある特定の体の位置から来た、或は特定の位置へ行く神経の軸索が、ある特定の配置をその系路内で取り、標的領域に達すると標的領域内で特定の配置を取る過程である。一番簡単な例は、大脳皮質から脊髄へ下行する皮質脊髄路及び脊髄から視床へ上行する脊髄視床路で、脊髄から出る、或は入る高さによってその系路内での配置が決まるというものであろう。また、有名なものにはWilder Penfieldによる感覚野と運動野におけるどの部位が体のどの部位の感覚、運動に対応するかを人の脳でマッピングしたものがある（cortical homunculus）（図１）。これは脳のどこを刺激すると体のどこが動くか、また、脳のどこを刺激するとどこが感じたように感じるかを脳外科手術中の患者さんの脳でマッピングしたもので、１９５１年に出版されたこのデータは現在でもそのまま通用する正確なものである。トポグラフィックマッピングには大きく分けて２つの過程がある。一つは標的にたどり着き標的内でトポグラフィックに配置する神経活動に依存しない（おそらく様々な標的認識分子による）メカニズムでもう一つはその後に行われる標的内での神経活動依存性の配置形成の（ついてはシナプス形成の）リファインメントの過程である（これが神経活動依存性ファインチューニングである）。トポグラフィクマッピングは神経系での情報処理の基本となる。

== topographic mappingのロジックとその分子メカニズム—歴史的ポイント ==

　脳内におけるトポグラフィックなマップを示唆する古典的な実験としては１９４０−５０年代のRoger Sperryによるカエルの目を１８０度回転した後の神経再生によってカエルの視覚がどうなるかを見たものがある。カエルの目を１８０度回すとカエルは上下逆転した形で視覚情報を認識するようになる。これは網膜神経節細胞の軸索が再生する際に元々つながっていた標的につながることによって、回転した後の網膜の上と下に位置する視細胞からの位置情報が脳内での位置では上下逆転するために起こる。これについては化学親和説（chemoaffinity theory）の項を参照されたい。Roger Sperryは彼の一連の視覚系のマニピュレーションの実験の結果から１９６３年のchemoaffinity theoryの中で、投射する軸索と標的の細胞に分子のタグがついていて、その間の特異的相互作用によって神経細胞間の結合が決定されトポグラフィックマップの形成に関与すると提唱した。また、こういった分子のタグは軸索と標的の両方で相補的な濃度勾配を形成していて、それでコネクションの形成される位置が決定されるのではないかと推測した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>。その流れを汲んで、その後視覚系を中心にトポグラフィックマッピングのメカニズムを追求する努力がなされた。ニワトリの眼において耳側と鼻側の網膜神経節細胞はそれぞれ視蓋の前側と後側に軸索を送り、眼の中の耳鼻軸に沿った位置情報は視蓋の中で前後軸として保存される（図１）。これは眼の中で網膜神経節細胞に耳側と鼻側に軸に沿った分子の濃度勾配があり、それに対応する分子の濃度勾配が標的である視蓋の前後軸にもあり、その相互作用によって、それぞれの網膜神経節細胞の軸索が視蓋で停止する場所が決定されると考えられた。Friedrich（パパ）Bonhoefferのグループは生化学的に視蓋での物質的基盤を明らかにすべく以下の様な実験を行った。彼らは、もし、視蓋に前後軸で濃度勾配を呈して発現している物質があってそれが耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索のターゲッティングに重要であるならば、視蓋の前側と後側から調整した膜画分に対する耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索の反応が変わるであろうと考え、これらの膜画分をインビトロでの基質としてストライプ状に配置した（ストライプアッセイ）。その上で網膜の神経節細胞を培養すると、耳側の細胞の軸索は前側から調整した膜画分の上を好んで成長するのに対して、鼻側の細胞の軸索は前側と後側からの画分で差を示さない事、そして、耳側の軸索は特に前側の膜画分を好むわけではなく、実は後側の膜画分を避ける事が示された。この事は視蓋の後側に高く前側に低く発現されている物質があり、それが耳側で強く発現し鼻側で弱く発現する分子によって認識される事によって網膜神経節細胞の軸索の視蓋内での位置が決まるという事を示唆する（図１）<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>3503703</pubmed></ref>。この流れがEph-Ephrinの発見につながっていった事はご承知の通りである(直接の発見は実は偶然であったのだが)。これについてはその項を参照いただきたい。  

=== 嗅覚系 ===

　こういった過程で軸索が標的位置に到達しシナプスを形成したあと、嗅覚系でも視覚系と同様に神経活動依存的なリファインメントがおこる（隣同士の糸球体がきっちりとセグレゲートする）。この過程においては神経活動依存的にホモフィリック結合をする細胞接着因子Kirrel2/3と接着依存性の反発因子であるEphA5-EphrinA5がやはり濃度勾配を呈する形で発現し、それによって糸球体が相互にセグレゲートする（図３）<ref><pubmed>21469960</pubmed></ref>。