「トポグラフィックマッピング」の版間の差分

　トポグラフィックファインチューニングは２つの分けることのできる概念を含んでいる言葉と考えられる。１つはトポグラフィックマッピング、topographic mappingで、もう１つはその過程の１つである神経活動依存性ファインチューニング、activity dependent fine tuningである。ここではトポグラフィックマッピングについて主に述べることにする。トポグラフィックマップとはもともと地形図という意味であるが、トポグラフィックマッピングは「神経地図形成」と訳され、神経細胞の投射が地形図を作製するように特異的な配置をなす過程をさす。端的に言えばある特定の身体の位置から来る神経の軸索が、ある特定の配置をその系路内で取り、脳内のある特定の標的に到達した際に、その投射が標的領域内で特定の配置を取る過程である（逆に脳の運動野のある位置にある神経細胞からの軸索がある特定の身体の位置に投射する場合、脳内の運動野でトポグラフィックな分布があるといえる）。一番簡単な例は、脊髄から視床へ上行する脊髄視床路で末梢から脊髄に入る高さによってその系路内での配置が決まるというものであろう。また、有名なものにはモントリオールのWilder Penfieldによる感覚野と運動野におけるどの部位が体のどの部位の感覚、運動に対応するかを人の脳でマッピングしたものがある（cortical homunculus）（図１）。これは脳のどこを刺激すると体のどこが動くか、また、脳のどこを刺激するとどこが感じたように感じるかを脳外科手術中の患者さんの脳でマッピングしたもので、１９５１年に出版されたこのデータは現在でもそのまま通用する正確なものである。感覚系のトポグラフィックマッピングには大きく分けて２つの過程がある。一つは神経細胞の軸索が標的にたどり着き標的内でトポグラフィックに配置する神経活動に依存しない（おそらく様々な標的認識分子による）メカニズムで、もう一つはその後に行われる標的内での神経活動依存性の配置形成の（ひいてはシナプス形成の）リファインメントの過程である（これが神経活動依存性ファインチューニングである）。トポグラフィクマッピングは感覚系での情報処理の基本となる構造を形成するものである。

　高等動物において外界から入力される感覚情報は脳内の特定の領域内において２次元上の神経細胞の発火パターンへと変換され、これが感覚情報の処理の基盤となる。例えば視覚において、網膜の中のある視細胞がその受け持つ視覚フィールド内のある位置における情報を受け取るが、網膜のそれぞれの視細胞の情報は脳の特異的な細胞へ伝達される。そうすることによって、網膜内での位置関係（つまりは視覚フィールドにおける位置関係）が脳内での位置関係に転換され、視覚フィールドの空間における位置情報を視覚野で認識することができる。これをするためにはそれぞれの視細胞につながる網膜神経節細胞の軸索が視覚系においてトポグラフィックにターゲッティングする事が必要となる。これがトポグラフィックマッピングであり、その結果、脳内にトポグラフィックなマップができる。さらに両眼視ができる動物では、両方の眼から入った視野内の同じ地点からの情報は脳内の同じ地点に投射する必要がある。それについてもトポグラフィックなマッピングが必要で、それによって形成された両眼視によってさらに立体視も可能となる。また、視覚によって得られた情報を認知するにあたって視覚野から脳内での行き先によって認知される内容が異なるので（例えばwhatとhow)、この基本に視覚野でのトポグラフィックマッピングがあるとも考えられる（嗅覚系ではある特定のにおいがそれによって引き起こされる特定の行動に結びつく基本にトポグラフィックマップがある。詳しくは嗅覚系の項を参照のこと）。先に述べたように視覚系においても神経細胞の活動（網膜の活動）なしに起こる過程と（網膜）神経細胞の活動性に依存して起こる過程がある。

　脳内におけるトポグラフィックなマップを示唆する古典的な実験としては１９４０−５０年代のRoger Sperryによるカエルの目を１８０度回転した後の神経再生によってカエルの視覚がどうなるかを見たものがある。カエルの目を１８０度回すとカエルは上下逆転した形で視覚情報を認識するようになる。これは網膜神経節細胞の軸索が再生する際に元々つながっていた標的につながることによって、回転した後の網膜の上と下に位置する視細胞からの位置情報が脳内での位置では上下逆転するために起こる。Sperryは彼の一連の視覚系のマニピュレーションの実験の結果から１９６３年のchemoaffinity theoryの中で、投射する軸索と標的の細胞に分子のタグがついていて、その間の特異的相互作用によって神経細胞間の結合が決定されトポグラフィックマップの形成に関与すると提唱した。また、こういった分子のタグは軸索と標的の両方で相補的な濃度勾配を形成していて、それでコネクションの形成される位置が決定されるのではないかと推測した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>（詳しくは化学親和説（chemoaffinity theory）の項を参照されたい）。  

　その流れを汲んで、その後視覚系を中心にトポグラフィックマッピングのメカニズムを追求する努力がなされた。ニワトリの眼において耳側と鼻側の網膜神経節細胞はそれぞれ視蓋の前側と後側に軸索を送り、眼の中の耳鼻軸に沿った位置情報は視蓋の中で前後軸として保存される（図１）。これは眼の中で網膜神経節細胞に耳側と鼻側に軸に沿った分子の濃度勾配があり、それに対応する分子の濃度勾配が標的である視蓋の前後軸にもあり、その相互作用によって、それぞれの網膜神経節細胞の軸索が視蓋で停止する場所が決定されると考えられた。Friedrich Bonhoefferのグループは生化学的に視蓋での物質的基盤を明らかにすべく以下の様な実験を行った。彼らは、もし、視蓋に前後軸で濃度勾配を呈して発現している物質があってそれが耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索のターゲッティングに重要であるならば、視蓋の前側と後側から調整した膜画分に対する耳側と鼻側の網膜神経節細胞の軸索の反応が変わるであろうと考え、これらの膜画分をインビトロでの基質としてストライプ状に配置した（ストライプアッセイ）。その上で網膜の神経節細胞を培養すると、耳側の細胞の軸索は前側から調整した膜画分の上を好んで成長するのに対して、鼻側の細胞の軸索は前側と後側からの画分で差を示さない事、そして、前側と後側のストライプをそれぞれ熱処理することによって、耳側の軸索は特に前側の膜画分を好むわけではなく、実は後側の膜画分を避ける事が示された（図３）。この事は視蓋の後側に高く前側に低く発現されている物質があり、それが耳側で強く発現し鼻側で弱く発現する分子によって認識される事によって網膜神経節細胞の軸索の視蓋内での位置が決まるという事を示唆する（図２）<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>3503703</pubmed></ref>。  

　上記のアッセイを利用してBonhoefferのグループは1990年に生化学的にニワトリの視蓋の後側に発現している分子を精製した。RAGSと呼ばれた25kDaのこの分子はPI-PLC処理によって膜から外れることからGPI結合性の膜結合タンパク質であることがわかっていた。その後、彼のグループのUwe Drescherらが遺伝子クローニングを含めて更なる分子の同定を試みていた。その頃、ファミリーの非常に多い新しいチロシンキナーゼ分子（後にEphとよばれる）が同定され、それについての研究が様々なグループで行われていた。中でもレジェネロンのGeorge Yancopoulosのグループ（Nick Galeら）はこのキナーゼ（Ephにあたる）のファミリーの同定とそのリガンド（ephrinにあたる）の解明を発現クローニングの手法を用いて精力的に行っていた。一方Phil Leaderの弟子にあたるJohn Flanaganもハーバードに自分のラボを持った頃で、彼のプロジェクトの一つとしてMek4（EphA3にあたる）とよばれるキナーゼ対するリガンドの発現クローニングを行っていた。それでとれてきた分子がELF-1（ephrinA2にあたる）で1994年にこの分子は膜結合型のタンパク質であることがわかっていた。その時にMek4とELF-1が網膜と視蓋で濃度勾配を呈して発現しており、しかもその勾配が逆であることに気がついた彼のグループは1995年にこのEphA3-ephrinA2がBonhoefferのグループが解析を行ってきたSperryのchemoaffnity theoryに関与するものであるという論文を発表した。その論文はDrescherらのRAGSがephrinAのグループに属する分子（ephrinA5にあたる）であるという論文と同時に発表されている。その後、様々なグループ（Rudiger KleinやDennis O'learyら）も参画しニワトリだけでなくマウスでもこのEph-ephrinを介したメカニズムが視覚系におけるトポグラフィックマッピングに働いていることが証明された（詳しくはEph-ephrinの項を参照されたい）。