「トポグラフィックマッピング」の版間の差分

[[Image:脳科学辞典7.png|thumb|left]]

== topographic mappingのロジックとその分子メカニズム—歴史的ポイント ==

[[Image:脳科学事典03.jpg|thumb|right|250px|<b>図２　トポグラフィックマッピングの模式図</b><br />網膜内には耳側で高く鼻側で低い濃度勾配を示す分子が存在し（赤）、網膜からの神経線維を受ける視蓋／上丘には後側で高く前側で低い濃度勾配を示す分子が存在する（青）。網膜の耳側からの軸索は（赤）、視蓋／上丘での分子を認識し、その分子を避ける様に前側に投射する。それに対して、耳側からの軸索は（白）、視蓋／上丘での分子に関係なく後側に投射できる。これによって、視覚フィールドにおける位置情報が視蓋／上丘においても位置情報として保存される。図３も参照。]]  

　脳内におけるトポグラフィックなマップを示唆する古典的な実験としては１９４０−５０年代のRoger Sperryによるカエルの目を１８０度回転した後の神経再生によってカエルの視覚がどうなるかを見たものがある。カエルの目を１８０度回すとカエルは上下逆転した形で視覚情報を認識するようになる。これは網膜神経節細胞の軸索が再生する際に元々つながっていた標的につながることによって、回転した後の網膜の上と下に位置する視細胞からの位置情報が脳内での位置では上下逆転するために起こる。Sperryは彼のこういった一連の視覚系のマニピュレーションの実験の結果から１９６３年の「chemoaffinity theory」の中で、投射する軸索と標的の細胞に分子のタグがついていて、その間の特異的相互作用によって神経細胞間の結合が決定されトポグラフィックマップの形成に関与すると提唱した。また、こういった分子のタグは軸索と標的の両方で相補的な濃度勾配を形成していて、それでコネクションの形成される位置が決定されるのではないかと推測した<ref><pubmed>14077501</pubmed></ref>（詳しくは化学親和説（chemoaffinity theory）の項を参照されたい）。

　上記のアッセイを利用してBonhoefferのグループは1990年に生化学的にニワトリの視蓋の後側に発現しているトポグラフィックマッピングに関与している分子を精製した<ref><pubmed>2171592</pubmed></ref>。RAGSと呼ばれた25kDaのこの分子はPI-PLC処理によって膜から外れることからGPI結合性の膜結合タンパク質であることがわかっていた。その後、彼のグループのUwe Drescherらが遺伝子クローニングを含めて更なる分子の同定を試みていた。その頃、ファミリーの非常に多い新しいチロシンキナーゼ分子（後にEphとよばれる）が同定され、それについての研究が様々なグループで行われていた。中でもレジェネロンのGeorge Yancopoulosのグループ（Nick Galeら）はこのキナーゼ（Ephにあたる）のファミリーの同定とそのリガンド（ephrinにあたる）の解明を発現クローニングの手法を用いて精力的に行っていた。一方Philip Lederの弟子にあたるJohn Flanaganもハーバードに自分のラボを持った頃で、プロジェクトの一つとしてMek4（EphA3にあたる）とSek（EphA4にあたる）とよばれる上記のキナーゼファミリーに対するリガンドの発現クローニングを行っていた。それで1994年にとれてきた分子がELF-1（ephrinA2にあたる）で、この分子はGPI結合性の膜結合型のタンパク質であることがわかっていた<ref><pubmed>7522971</pubmed></ref><ref><pubmed>3503703</pubmed></ref>。その解析の途中でMek4とELF-1がニワトリ胚の網膜と視蓋で濃度勾配を呈して発現しており、しかもその勾配が相補的であることに気がついた彼のグループは（彼らはConie Cepkoと同じデパートメントであった）1995年にこのEphA3-ephrinA2がBonhoefferのグループが解析を行ってきたSperryのchemoaffnity theoryを担う分子メカニズムであるという論文を発表した<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>7634327</pubmed></ref>。その論文はDrescherらのRAGSがephrinAのグループに属する分子（ephrinA5にあたる）であるという論文と同時に発表されている<ref><pubmed>3503693</pubmed></ref><ref><pubmed>7634326</pubmed></ref>。その後、彼ら以外にも様々なグループ（例えばRudiger KleinやDennis O'learyら）が参画しニワトリだけでなくマウスでもこのEph-ephrinを介したメカニズムが視覚系におけるトポグラフィックマッピングに働いていることが証明された（詳しくはEph-ephrinの項を参照されたい）。

[[Image:脳科学辞典6-2.png|thumb|left]]

<br>  

[[Image:脳科学事典04.jpg|thumb|right|250px|<b>図4　視覚系におけるトポグラフィックマップ形成の過程とそのメカニズムの模式図</b><br />網膜からの軸索は視蓋／上丘に達すると、本来の到達領域（白）をオーバーシュートする。その後、トポグラフィックシグナルにより、軸索は分枝をだす。そして、その分枝はさらにトポグラフィックシグナルによって、最終目的地に集束する。最後に、神経活動に依存したリファインメントが起こり、網膜からの神経繊維は最終到達エリアに集束する。]]  

=== 視覚系 ===

　ここでは特にマウスについてまとめる。網膜から視蓋／上丘への投射がトポグラフィックになっていることはよく知られている。この形成には幾つかの過程があり、様々な分子が関与しているが、基本的にはSperryの仮説の様に分子が濃度勾配を呈して発現していることによる。まず、網膜の視神経細胞の軸索は視蓋／上丘に入り、将来の標的位置よりも後ろへオーバーシュートして伸長することが知られている。その後、軸索が網膜内の耳側−鼻側の軸内のどこの位置からでているかで視蓋／上丘での前後軸に沿った正しい位置で、EphAs-EphrinAsの濃度勾配によって、軸索からinterstitial branchingがおこり、その後そのbranchが、今度は網膜内の背側−腹側軸によって視蓋／上丘の内側−外側の軸に沿った、EphAs-EphrinAsとは異なる分子の濃度勾配（EphBs-EphrinBs）で、正しい最終集結点に導かれる。ここまでは神経活動に依存せずにおこる。その後、更なるマップのリファインメント（標的領域がさらに集束する）が起こるがこれには神経活動が必要であり、ウェーブ状に発生する網膜内での自発的な電気活動の存在が重要であることが示されている（図４）<ref><pubmed>16022599</pubmed></ref>。  

　こういった過程に関わる分子の濃度勾配に関してはカウンターバランスを示す２つの濃度勾配が必要という考え方と、１つの濃度勾配がプッシュとプルと両方やれるという考え方とある。その他、もう一つの可能性として、軸索同士が競合するという可能性もあり、最近の知見では軸索同士の競合も視覚系におけるトポグラフィックマッピングに必要であるとされている<ref><pubmed>22065784</pubmed></ref>。 　  

　この他にも、外側膝状体と大脳皮質の視覚野でもトポグラフィックマップは形成されているがその分子メカニズムは視蓋／上丘ほどは明らかにされていない。ここで一つ注意しておきたいのは上記のニワトリの系は両眼視をする系ではないということである。したがって、Eph-ephrinによるChemoaffinityのメカニズムは概して対側に投射する軸索に当てはまるものである。マウスではヒトほど顕著ではないものの、両眼視をすることができ、したがって外側膝状体では対側の眼からの軸索の投射する場所と同側の眼からの軸索の投射する場所が存在し、結果として同じ視野フィールドからの情報が同じ側の視覚中枢に集束することになる。この場合、対側からの投射についてはニワトリと同じ様なメカニズムが当てはまると考えられるが、同側からの投射については対側と同じメカニズム（Eph-ephrin）が働くのかそれとも全く異なったメカニズムなのかについてはわかっていない。同側の投射は最初は領域内にある程度広がっているが発達の段階で最終的な標的に集束することが知られているが、この集束する過程には神経活動依存性のメカニズムが働いていることは明らかにされている。ヒトでは５０％の投射が同側からであり、したがって上記で推測される対側の投射のメカニズム以外に、同側のトポグラフィックマッピングのメカニズム及び同側と対側の情報の統合のメカニズムが何らかの形で必要である。

　トポグラフィックマップの形成後はそれを変えることは難しいが、形成の前に脳の領域ごとに[[可塑性]]が持続する時期があり、それを[[臨界期]]と呼ぶ。この時期は神経活動依存的な修飾が可能な時期であり、この時期内での神経活動の変化は脳内でのマップのパターンを変えることができる。臨界期における神経活動の変化は上記の優位視覚性円柱（すなわちトポグラフィカルマップ）のパターンを変える（例えば右目と左目のカラムでサイズが変わる）（詳しくは臨界期及び優位視覚性円柱の項を参照されたい）。

<br> [[Image:脳科学事典05.jpg|thumb|right|250px|<b>図５　嗅覚系におけるトポグラフィックマップ形成の過程とそのメカニズムの模式図</b><br />嗅球の前後軸に沿ったトポグラフィーは、嗅上皮細胞で発現されているオルファクトリーレセプターの違いによって形成されるSema3A/Neuropilin1の発現の差によって嗅球に達する前にソーティングされる。嗅球の背側腹側軸に沿ったトポグラフィーは、まず最初に嗅球に到着する線維の配置がrobo2/slit1のは告げんパターンによって背側に決定された後、その軸索内で発現の高いSema3Fによって、後から到着するNeuropilin2を強く発現する線維の位置を腹側に規定する。その後、神経活動に依存して嗅上皮細胞内で接着因子や反発因子の発現が制御され、それによって糸球体がきっちりとセグレゲートする。]]  

=== 嗅覚系  ===

　嗅覚系においてもトポグラフィックマッピングが行われることが知られているが、坂野らのグループによる精力的な研究によりその詳細な分子メカニズムが明らかにされてきている。匂いは[[嗅覚受容体]]で感知されるが、一つの嗅上皮細胞は一種類の嗅覚受容体を発現している。同じ嗅覚受容体を発現する細胞からの情報は嗅球の中の同じ糸球体に収束する必要がある。嗅覚受容体はヒトでは約350種類、マウスでは約1000種類の嗅覚受容体が存在し、嗅球上に嗅覚受容体の数に対応した糸球体を素子とする２次元マップが形成される。嗅球の中での嗅上皮細胞の軸索の配置は前後軸及び背側腹側の軸で決定されているが、背側腹側の軸での配列は嗅上皮内での配置によって決定される。前後軸に関してはどの嗅覚受容体が発現されているかによって産生されるcAMPの量が変わり、これによってSema3A／neuropilin1のカウンターバランスを示す濃度勾配が嗅上皮細胞の軸索内に発生し、これによって標的にたどり着く前にアクソンがソーティングされることによって、前後軸のどこに軸索が到着するかが決定される。背側腹側に関しては、まず、嗅上皮内でのrobo2の濃度勾配と嗅球内でのslit1の濃度勾配よってパイオニア軸索の嗅球での配置が背側に決定され、その後、嗅上皮細胞の軸索内でのSema3F／neuropilin2のカウンターバランスを示す濃度勾配によって嗅球内での背側腹側の位置が決まる。つまり、後から到着する軸索は先に到着した背側の軸索が発現するSema3Fによってより腹側に配置される（図３）。嗅覚の場合に特徴的なのは、アクソン−アクソンの相互作用が非常に重要な役割を果たしていることである。

　こういった過程で軸索が標的位置に到達しシナプスを形成したあと、嗅覚系でも視覚系と同様に神経活動依存的なリファインメントがおこる（隣同士の糸球体がきっちりとセグレゲートする）。この過程においては神経活動依存的にホモフィリック結合をする細胞接着因子Kirrel2/3と接着依存性の反発因子であるEphA5-EphrinA5がやはり濃度勾配を呈する形で発現し、それによって糸球体が相互にセグレゲートする（図３）<ref><pubmed>21469960</pubmed></ref>。  

*標的認識  

*Topographic map

*Chemoaffinity theory

*Eph-Ephrin

 

<references />