「エンドカンナビノイド」の版間の差分

エンドカンナビノイドは脂質メディエーターとして中枢神経系においてさまざまな神経伝達調節を行っている<ref name=ref8><pubmed> 19126760 </pubmed></ref>。主にCB1受容体の活性化を介してその効果を発揮する。CB1受容体は中枢神経系においてGタンパク質共役型受容体の中でも最も発現量の多い受容体として知られており、その発現領域も脳全体にわたっている。そのためエンドカンナビノイドの生理的作用は、記憶・認知、運動制御、鎮痛、食欲調節、報酬系の制御など多岐にわたる<ref name=ref8 />。エンドカンナビノイドは病理的な条件下でも重要な役割を担っており、海馬でてんかん発作時に神経保護的役割を果たすことが知られている<ref><pubmed>14526074</pubmed></ref><ref><pubmed>16908411</pubmed></ref>。以下にシナプス伝達におけるエンドカンナビノイドの役割に限定して述べる。  

エンドカンナビノイドの脂質メディエーターとしての働きで最も詳しく調べられているのは逆行性伝達物質としての役割である<ref><pubmed>11301031</pubmed></ref><ref><pubmed>11279497</pubmed></ref><ref><pubmed>11301030</pubmed></ref>。2-AGはシナプス後部から産生・放出されて逆行性にシナプス前終末に局在するCB1受容体を活性化する。活性化したCB1受容体は共役するGi/oタンパク質を介してシナプス前終末の電位依存性カルシウムチャネルの開口を抑制し、神経伝達物質の放出を抑制する。2-AGはシナプス後部のニューロンの脱分極によるカルシウムイオン流入、あるいはGq/11タンパク質共役型受容体の活性化によって産生される。シナプス後ニューロンで強い脱分極が起きると電位依存性カルシウムチャネルが開いてカルシウムが流入する。細胞内カルシウム濃度がマイクロモーラー以上に達すると、2-AGが産生される。また、グループI代謝型グルタミン酸受容体やM1/M3ムスカリン受容体といったGq/11タンパク質共役型受容体の活性化によってPLCβを介する経路で2-AG産生が引き起こされる。この場合、細胞内カルシウム上昇は必要ない<ref><pubmed>11516402</pubmed></ref>。上記受容体以外にもオレキシン受容体、セロトニン受容体、オキシトシン受容体、プロテアーゼ活性化受容体１型、エンドセリン受容体などによってもエンドカンナビノイド産生が引き起こされる。さらに、こういった受容体の活性化と脱分極による細胞内へのカルシウム流入が同時におこると、2-AG産生が相乗的に促進される。これは、PLCβがカルシウム感受性を持つため、受容体活性化と同時に細胞内カルシウム濃度が高まると、PLCβ活性が増強するためである<ref><pubmed>15664177</pubmed></ref><ref><pubmed>16033892</pubmed></ref>。エンドカンナビノイドは脂質であるため細胞外へ放出される際、受動的に細胞膜を通り抜けると考えられる。しかしトランスポーターを介する可能性も否定できない。最近アナンダミドのトランスポーターの候補と考えられるFLATという分子が同定された<ref><pubmed>22101642</pubmed></ref>。2-AGに関してはトランスポーターの存在は現在報告されていない。2-AGによる逆行性シナプス伝達抑制はこれまでに海馬、小脳、大脳基底核、大脳皮質、扁桃体、視床下部、脳幹などの様々な脳部位で報告されており普遍的な現象であることがわかる<ref name=ref8 />。一方、アナンダミドに関してはごく一部のシナプスでのみ逆行性伝達物質として働く<ref><pubmed>21368036</pubmed></ref><ref><pubmed>22368777</pubmed></ref><ref><pubmed>22284188</pubmed></ref>。 　　

　2-AGによる逆行性シナプス伝達抑制は短期あるいは長期にシナプス伝達を抑制する。短期のシナプス伝達抑制としてdepolarization-induced suppression of inhibition/excitation (DSI/DSE)がよく知られている。2-AGによる長期のシナプス伝達抑制に関しては、多くのシナプスで長期抑圧（long-term depression: LTD）の誘導にCB1受容体の活性化が必須であることが明らかになっている<ref name=ref20><pubmed>19575681</pubmed></ref>。多くの場合、LTD誘導刺激によって2-AGが逆行性シグナルとして働く。このようなLTDは海馬、小脳、線条体、大脳皮質などで詳しく調べられており、エンドカンナビノイドが記憶・学習、運動学習や運動制御、認知機能に重要な役割を果たしていることが示唆される<ref name=ref20 />。  

大脳皮質体性感覚野５層の低頻度発火型の抑制性ニューロンではエンドカンナビノイドが自己分泌によって作用する<ref><pubmed>15372034</pubmed></ref>。抑制性ニューロンに繰り返しの脱分極パルスを与えると、長時間に渡ってその細胞の膜電位が過分極する自己抑制が起こる。脱分極によって放出された2-AGが自身の細胞体のCB1受容体を活性化し、最終的に内向き整流性カリウムチャネルが活性化されることで引き起こされると考えられている。  

ニューロンから放出されたエンドカンナビノイドは直接ニューロンのCB1受容体に作用するだけでなくアストロサイトのCB1受容体にも作用し、シナプス伝達を調節することが最近明らかになってきた。アストロサイトのCB1受容体の活性化によってアストロサイトからグルタミン酸が放出されシナプス前終末、あるいはシナプス後部のグルタミン酸受容体（NMDA受容体または代謝型グルタミン酸受容体）を活性化しシナプス可塑性を引き起こすことが海馬や大脳皮質で報告されている<ref><pubmed>20920795</pubmed></ref><ref><pubmed>22385967</pubmed></ref><ref><pubmed>22446881</pubmed></ref>。  

海馬歯状回、側座核、分界条床核の興奮性シナプスにおいてアナンダミドが仲介するLTDが報告されている<ref><pubmed>21076423</pubmed></ref><ref><pubmed>21076424</pubmed></ref><ref><pubmed>22057189</pubmed></ref>。シナプス後部で作られたアナンダミドが細胞外に放出されずに、細胞内でシナプス後部のTRPV1を活性化することで引き起こされる。TRPV1を介した細胞内へのカルシウム流入が引き金となってAMPA受容体のエンドサイトーシスが起こると考えられている。