「逆行性伝達物質」の版間の差分

ダイノルフィンの他にも様々なペプチドが樹状突起から分泌されることが知られているが<ref><pubmed> 12744842 </pubmed></ref>、それが逆行性にシナプス伝達を調節するかどうかは定かでない。

上記のほとんどの逆行性伝達物質が脳の限られた範囲のシナプスでのみ働くのに対して、エンドカンナビノイドによる逆行性伝達は脳の非常に広い範囲で起こる。CB1受容体はシナプスによっては興奮性あるいは抑制性神経終末に発現しており、これらの入力を短期あるいは長期に抑制することで記憶・認知、運動制御、鎮痛、食欲調節、報酬系の制御、神経保護などの様々な脳機能に関与する(Kano et al., 2009)。

エンドカンナビノイドの一種である2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）はシナプス後部のニューロンの脱分極によるカルシウムイオン流入、あるいはGq/11タンパク質共役型受容体の活性化によって作られる（図２）。2-AGは前駆体であるジアシルグリセロール（DG）からDGリパーゼ（DGL）によって作られる。シナプス後ニューロンで強い脱分極が起きると電位依存性カルシウムチャネルが開いてカルシウムイオンが流入する。細胞内カルシウム濃度がマイクロモーラー以上に達すると、2-AGが産生される（図２）。また、グループI代謝型グルタミン酸受容体やM1/M3ムスカリン受容体といったGq/11タンパク質共役型受容体の活性化によってPLCβを介する経路で2-AG産生が引き起こされる（図２）。この場合、細胞内カルシウム上昇は必要ない(Maejima et al., 2001)。さらに、こういった受容体の活性化と脱分極による細胞内へのカルシウムイオン流入が同時に起こると、2-AG産生が相乗的に促進される。これは、PLCβがカルシウム感受性を持つため、受容体活性化と同時に細胞内カルシウム濃度が高まると、PLCβ活性が増強するためである(Hashimotodani et al., 2005; Maejima et al., 2005) （図２）。

上記のような刺激によって産生された2-AGは細胞膜を通って逆行性にシナプス前終末に局在するCB1受容体を活性化する。活性化したCB1受容体は共役するGi/oタンパク質を介してシナプス前終末の電位依存性カルシウムチャネルの開口を抑制し、神経伝達物質の放出を抑制する（図２）。ニューロンの脱分極によって生じるエンドカンナビノイドによる逆行性シナプス伝達抑圧をdepolarization-induced suppression of inhibition/excitation (DSI/DSE)とよぶ。脱分極したニューロンに入力する抑制性入力が抑えられる場合がDSI、興奮性入力が抑えられる場合がDSEである。単なる脱分極と違い、生理的条件に近いシナプス刺激によってエンドカンナビノイドによる短期の逆行性シナプス伝達抑圧が起こることがわかっている(Brown et al., 2003; Melis et al., 2004; Maejima et al., 2005)。この場合、上述のようなGq/11タンパク質共役型受容体の活性化と細胞内へのカルシウム流入の相乗効果で2-AGが作られると考えられる(Hashimotodani et al., 2007a)。

エンドカンナビノイドは細胞外を非常に限られた範囲でしか拡散できない。海馬では10~20μm程度しか拡散しないと考えられている。2-AGの分解酵素であるモノアシルグリセロールリパーゼ(MGL)はシナプス前終末に局在しており、逆行性に運ばれて来た2-AGを速やかに分解する(Hashimotodani et al., 2007b)。（図２）