「Depolarization-induced suppression of inhibition」の版間の差分

　Depolarization-induced suppression of inhibition (DSI)とはニューロンが脱分極したときに、そのニューロンに入力している抑制性シナプス応答が一過性（１〜２分間程度）に抑制される現象をいう（図１）。同じ現象が興奮性シナプスで起こる場合、depolarization-induced suppression of excitation (DSE)と呼ぶ。エンドカンナビノイド（内因性カンナビノイド）が担う逆行性シナプス伝達の一種である。DSI/DSEのメカニズムは以下のとおりである。脱分極による細胞内へのカルシウムイオン流入によってエンドカンナビノイドの一種である2-アラキドノイルグリセロール(2-AG)が産生される。シナプス後部でつくられた2-AGは細胞外へ放出され、シナプス間隙を逆行しシナプス前終末に局在するカンナビノイド受容体I型(CB1)に結合し活性化する。CB1受容体の活性化によって神経伝達物質の放出が一過性に抑制される。DSI及びDSEの発生条件として、そのニューロンに2-AGを産生する能力（2-AG合成酵素の有無）があり、かつ入力するシナプス前終末にCB1受容体が存在することが必要である。脳の広範囲のシナプスにおいてDSIやDSEが引き起こされることが知られている。 [[Image:Yukihashimotodani fig 3.jpg|thumb|right|300px|図1. DSIの例　 初代培養海馬ニューロンペアからホールセルパッチクランプ法により抑制性シナプス後電流（IPSC）を記録。ポスト側のニューロンを５秒間0 mVに脱分極させると一過性にIPSCの振幅が減少する。CB1受容体のアンタゴニストAM281で処理すると同じ脱分極刺激を与えてもIPSCの減少は起きなくなる。 （Hashimotodani et al, Neuroscientist 2007より一部改変）]]  

　DSIの発見からおよそ10年の年月を経た2001年にようやく逆行性伝達物質の正体が突き止められた。同時に３つの独立した研究グループからエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることが報告された<ref name="ref3"><pubmed> 11301030 </pubmed></ref><ref name="ref4"><pubmed> 11301031 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 11279497 </pubmed></ref>。そのうちの２つのグループは海馬のDSIにおいてエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることを明らかにした<ref name="ref4" /><ref name="ref5" />。残りのグループは小脳においてDSIと同様の現象が興奮性シナプスで起こることを初めて報告しDSEと命名した<ref name="ref3" />。このDSEもエンドカンナビノイドによって担われることが明らかになった。DSIの最初の報告であった小脳のDSIもエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることがわかった<ref><pubmed> 11588204 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11880498 </pubmed></ref>。以降現在までに、海馬、小脳、線条体、大脳皮質、扁桃体、脳幹など脳の様々な部位でDSIやDSEが起こることが報告されている<ref name="ref6"><pubmed> 19126760 </pubmed></ref>。  

　エンドカンナビノイドはカンナビノイド受容体に対するリガンドの総称で、複数存在する。その中でも2-AGがDSIおよびDSEを仲介する逆行性伝達物質として働く。2-AGは膜のリン脂質から２つの酵素反応によって生成される。ホスホリパーゼC（PLC）活性の産物であるジアシルグリセロール（DG）が前駆体となり、ジアシルグリセロールリパーゼ（DGL）による加水分解で2-AGが作られる。DGLを薬理的に阻害するとDSI/DSEがブロックされる。ただしDGLの薬理的阻害がDSI/DSEに影響しないという報告もある。しかし、αとβの2つのサブタイプを有するDGLのうちDGLαノックアウトマウスで海馬、小脳、線条体、扁桃体、前頭前野皮質という５つの異なった脳部位でDSIあるいはDSEが消失することが報告され<ref><pubmed> 20147530 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20159446 </pubmed></ref><ref><pubmed> fckLR    21613483 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21282604 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21807615 </pubmed></ref>、DSIに DGLαが必須であることが確立した。さらに2-AGの分解酵素であるモノアシルグリセロールリパーゼを薬理的あるいは遺伝子欠損によって阻害するとDSI/DSEの持続時間が遷延する<ref><pubmed> 17267577 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21940435 </pubmed></ref>。これらの結果から2-AGが逆行性伝達物質であることは疑いの余地がなくなっている。  

　現在明らかにされているDSIのメカニズムは次の通りである（図２）。脱分極による細胞内へのカルシウムイオン流入が引き金となって細胞膜のリン脂質からDGが産生される。DGはDGLによって加水分解され2-AGが作られる。2-AGは細胞膜を通って細胞外へと放出され、シナプス前終末に局在するCB1受容体を活性化する。Gi/oタンパク質共役型受容体であるCB1受容体の活性化はGi/oタンパク質を介してカルシウムチャネルを抑制する。その結果、神経伝達物質の放出が抑制される。脱分極によるカルシウムイオン流入からどのようにしてDGが作られるのかはまだ明らかでない。 [[Image:Yukihashimotodani fig 4.jpg|thumb|right|300px|図２. DSIのメカニズム]]  

<references /> （執筆者：橋本谷祐輝、狩野方伸　担当編集委員：柚崎通介）