「Depolarization-induced suppression of inhibition」の版間の差分

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英略称: DSI  
英略称: DSI  


 Depolarization-induced suppression of inhibition (DSI)とは[[ニューロン]]が[[脱分極]]したときに、そのニューロンに入力している抑制性シナプス応答が一過性(1〜2分間程度)に抑制される現象をいう(図1)。同じ現象が[[興奮性シナプス]]で起こる場合、[[depolarization-induced suppression of excitation]] (DSE)と呼ぶ。[[エンドカンナビノイド]]([[内因性カンナビノイド]])が担う[[逆行性シナプス伝達]]の一種である。DSI/DSEのメカニズムは以下のとおりである。脱分極による細胞内への[[カルシウム]]イオン流入によってエンドカンナビノイドの一種である[[2-アラキドノイルグリセロール]](2-AG)が産生される。シナプス後部でつくられた2-AGは細胞外へ放出され、[[シナプス間隙]]を逆行し[[シナプス前終末]]に局在する[[カンナビノイド受容体]]I型(CB1)に結合し活性化する。CB1受容体の活性化によって[[神経伝達物質]]の放出が一過性に抑制される。DSI及びDSEの発生条件として、そのニューロンに2-AGを産生する能力(2-AG合成酵素の有無)があり、かつ入力するシナプス前終末にCB1受容体が存在することが必要である。脳の広範囲のシナプスにおいてDSIやDSEが引き起こされることが知られている。
 Depolarization-induced suppression of inhibition(日本語名はありますでしょうか?)とは[[ニューロン]]が[[脱分極]]したときに、そのニューロンに入力している抑制性シナプス応答が一過性(1〜2分間程度)に抑制される現象をいう(図1)。同じ現象が[[興奮性シナプス]]で起こる場合、[[Depolarization-induced suppression of excitation]] (DSE)と呼ぶ。[[エンドカンナビノイド]]([[内因性カンナビノイド]])が担う[[逆行性シナプス伝達]]の一種である。DSI/DSEのメカニズムは以下のとおりである。脱分極による細胞内への[[カルシウム]]イオン流入によってエンドカンナビノイドの一種である[[2-アラキドノイルグリセロール]](2-AG)が産生される。シナプス後部でつくられた2-AGは細胞外へ放出され、[[シナプス間隙]]を逆行し[[シナプス前終末]]に局在する[[カンナビノイド受容体]]I型(CB1)に結合し活性化する。CB1受容体の活性化によって[[神経伝達物質]]の放出が一過性に抑制される。DSI及びDSEの発生条件として、そのニューロンに2-AGを産生する能力(2-AG合成酵素の有無)があり、かつ入力するシナプス前終末にCB1受容体が存在することが必要である。脳の広範囲のシナプスにおいてDSIやDSEが引き起こされることが知られている。<br>
 
[[Image:Yukihashimotodani fig 3.jpg|thumb|right|300px|'''図1. DSIの例'''<br>初代培養海馬ニューロンペアからホールセルパッチクランプ法により抑制性シナプス後電流(IPSC)を記録。ポスト側のニューロンを5秒間0 mVに脱分極させると一過性にIPSCの振幅が減少する。CB1受容体のアンタゴニストAM281で処理すると同じ脱分極刺激を与えてもIPSCの減少は起きなくなる。 (Hashimotodani et al, Neuroscientist 2007より一部改変)]]


== 歴史  ==
== 歴史  ==
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 DSIの発見からおよそ10年の年月を経た2001年にようやく逆行性伝達物質の正体が突き止められた。同時に3つの独立した研究グループからエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることが報告された<ref name="ref3"><pubmed> 11301030 </pubmed></ref><ref name="ref4"><pubmed> 11301031 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 11279497 </pubmed></ref>。そのうちの2つのグループは海馬のDSIにおいてエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることを明らかにした<ref name="ref4" /><ref name="ref5" />。残りのグループは小脳においてDSIと同様の現象が興奮性シナプスで起こることを初めて報告しDSEと命名した<ref name="ref3" />。このDSEもエンドカンナビノイドによって担われることが明らかになった。DSIの最初の報告であった小脳のDSIもエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることがわかった<ref><pubmed> 11588204 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11880498 </pubmed></ref>。以降現在までに、海馬、小脳、[[線条体]]、[[大脳皮質]]、[[扁桃体]]、[[脳幹]]など脳の様々な部位でDSIやDSEが起こることが報告されている<ref name="ref6"><pubmed> 19126760 </pubmed></ref>。  
 DSIの発見からおよそ10年の年月を経た2001年にようやく逆行性伝達物質の正体が突き止められた。同時に3つの独立した研究グループからエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることが報告された<ref name="ref3"><pubmed> 11301030 </pubmed></ref><ref name="ref4"><pubmed> 11301031 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 11279497 </pubmed></ref>。そのうちの2つのグループは海馬のDSIにおいてエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることを明らかにした<ref name="ref4" /><ref name="ref5" />。残りのグループは小脳においてDSIと同様の現象が興奮性シナプスで起こることを初めて報告しDSEと命名した<ref name="ref3" />。このDSEもエンドカンナビノイドによって担われることが明らかになった。DSIの最初の報告であった小脳のDSIもエンドカンナビノイドが逆行性伝達物質であることがわかった<ref><pubmed> 11588204 </pubmed></ref><ref><pubmed> 11880498 </pubmed></ref>。以降現在までに、海馬、小脳、[[線条体]]、[[大脳皮質]]、[[扁桃体]]、[[脳幹]]など脳の様々な部位でDSIやDSEが起こることが報告されている<ref name="ref6"><pubmed> 19126760 </pubmed></ref>。  


== 2−アラキドノイルグリセロール ==
== 2-アラキドノイルグリセロール ==


 エンドカンナビノイドはカンナビノイド受容体に対するリガンドの総称で、複数存在する。その中でも2-AGがDSIおよびDSEを仲介する逆行性伝達物質として働く。2-AGは膜の[[リン脂質]]から2つの酵素反応によって生成される。[[ホスホリパーゼC]](PLC)活性の産物である[[ジアシルグリセロール]](DG)が前駆体となり、[[ジアシルグリセロールリパーゼ]](DGL)による[[wikipedia:ja:加水分解|加水分解]]で2-AGが作られる。DGLを薬理的に阻害するとDSI/DSEがブロックされる。ただしDGLの薬理的阻害がDSI/DSEに影響しないという報告もある。しかし、αとβの2つのサブタイプを有するDGLのうちDGLαノックアウトマウスで海馬、小脳、線条体、扁桃体、[[前頭前野]]皮質という5つの異なった脳部位でDSIあるいはDSEが消失することが報告され<ref><pubmed> 20147530 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20159446 </pubmed></ref><ref><pubmed>21613483 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21282604 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21807615 </pubmed></ref>、DSIに DGLαが必須であることが確立した。さらに2-AGの分解酵素である[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]を薬理的あるいは遺伝子欠損によって阻害するとDSI/DSEの持続時間が遷延する<ref><pubmed> 17267577 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21940435 </pubmed></ref>。これらの結果から2-AGが逆行性伝達物質であることは疑いの余地がなくなっている。  
 エンドカンナビノイドはカンナビノイド受容体に対するリガンドの総称で、複数存在する。その中でも2-AGがDSIおよびDSEを仲介する逆行性伝達物質として働く。2-AGは膜の[[リン脂質]]から2つの酵素反応によって生成される。[[ホスホリパーゼC]](PLC)活性の産物である[[ジアシルグリセロール]](DG)が前駆体となり、[[ジアシルグリセロールリパーゼ]](DGL)による[[wikipedia:ja:加水分解|加水分解]]で2-AGが作られる。DGLを薬理的に阻害するとDSI/DSEがブロックされる。ただしDGLの薬理的阻害がDSI/DSEに影響しないという報告もある。しかし、αとβの2つのサブタイプを有するDGLのうちDGLαノックアウトマウスで海馬、小脳、線条体、扁桃体、[[前頭前野]]皮質という5つの異なった脳部位でDSIあるいはDSEが消失することが報告され<ref><pubmed> 20147530 </pubmed></ref><ref><pubmed> 20159446 </pubmed></ref><ref><pubmed>21613483 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21282604 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21807615 </pubmed></ref>、DSIに DGLαが必須であることが確立した。さらに2-AGの分解酵素である[[モノアシルグリセロールリパーゼ]]を薬理的あるいは遺伝子欠損によって阻害するとDSI/DSEの持続時間が遷延する<ref><pubmed> 17267577 </pubmed></ref><ref><pubmed> 21940435 </pubmed></ref>。これらの結果から2-AGが逆行性伝達物質であることは疑いの余地がなくなっている。  
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== メカニズム  ==
== メカニズム  ==


 現在明らかにされているDSIのメカニズムは次の通りである(図2)。脱分極による細胞内へのカルシウムイオン流入が引き金となって細胞膜のリン脂質からDGが産生される。DGはDGLによって加水分解され2-AGが作られる。2-AGは細胞膜を通って細胞外へと放出され、シナプス前終末に局在するCB1受容体を活性化する。[[Gi/oタンパク質共役型受容体]]であるCB1受容体の活性化は[[Gi/oタンパク質]]を介して[[カルシウムチャネル]]を抑制する。その結果、神経伝達物質の放出が抑制される。脱分極によるカルシウムイオン流入からどのようにしてDGが作られるのかはまだ明らかでない。
 現在明らかにされているDSIのメカニズムは次の通りである(図2)。脱分極による細胞内へのカルシウムイオン流入が引き金となって細胞膜のリン脂質からDGが産生される。DGはDGLによって加水分解され2-AGが作られる。2-AGは細胞膜を通って細胞外へと放出され、シナプス前終末に局在するCB1受容体を活性化する。[[Gi/oタンパク質共役型受容体]]であるCB1受容体の活性化は[[Gi/oタンパク質]]を介して[[カルシウムチャネル]]を抑制する。その結果、神経伝達物質の放出が抑制される。脱分極によるカルシウムイオン流入からどのようにしてDGが作られるのかはまだ明らかでない。<br>
 
[[Image:Yukihashimotodani fig 4.jpg|thumb|right|300px|'''図2. DSIのメカニズム''']]


== Gq/11共役型受容体活性化による、いわゆる「DSIの促進」  ==
== Gq/11共役型受容体活性化による、いわゆる「DSIの促進」  ==


 グループI[[代謝型グルタミン酸受容体]]やM1/M3[[ムスカリン受容体]]のアゴニスト存在下でニューロンを脱分極させると、一見、DSI(あるいはDSE)が促進される<ref name="ref6" />。すなわち弱い脱分極でも現象として、大きなDSIを引き起こすことができる。この現象のメカニズムとして、以下のことが明らかになっている。グループI代謝型グルタミン酸受容体やM1/M3ムスカリン受容体といった[[Gq/11]]タンパク質共役型受容体はPLCβを活性化する。PLCβがカルシウム感受性を持つため、受容体活性化に加えて脱分極による細胞内カルシウム流入が生じると、PLCβ活性が増強し2-AGの前駆体であるDG産生が促進される。結果、2-AGが効率よく作られ、現象として、DSIが起きやすくなるように見える<ref name="ref9"><pubmed> 15664177 </pubmed></ref><ref name="ref10"><pubmed> 16033892 </pubmed></ref>。  
 グループI[[代謝活性型グルタミン酸受容体]]やM1/M3[[ムスカリン受容体]]のアゴニスト存在下でニューロンを脱分極させると、一見、DSI(あるいはDSE)が促進される<ref name="ref6" />。すなわち弱い脱分極でも現象として、大きなDSIを引き起こすことができる。この現象のメカニズムとして、以下のことが明らかになっている。グループI代謝活性型グルタミン酸受容体やM1/M3ムスカリン受容体といった[[Gq/11]]タンパク質共役型受容体はPLCβを活性化する。PLCβがカルシウム感受性を持つため、受容体活性化に加えて脱分極による細胞内カルシウム流入が生じると、PLCβ活性が増強し2-AGの前駆体であるDG産生が促進される。結果、2-AGが効率よく作られ、現象として、DSIが起きやすくなるように見える<ref name="ref9"><pubmed> 15664177 </pubmed></ref><ref name="ref10"><pubmed> 16033892 </pubmed></ref>。  


 上記の「DSIの促進」という表現は、分子機構を考慮に入れると、正しい表現ではない。神経細胞の強い脱分極だけで生ずるDSI/DSEは、PLCβを欠損するマウスでも全く影響されないことが分かっており<ref name="ref9" /><ref name="ref10" />、PLCβ以外のPLCか、または別の分子を介するものと考えられている。厳密には、「DSIの促進」ではなく「Gq/11共役型受容体活性化による2-AGを介する逆行性シナプス伝達抑圧の、細胞内カルシウム上昇による促進」である。多くの論文において、このような重要な点を無視し、安易に「DSIの促進」という表現が使われているので、注意が必要である。分子メカニズムは異なるとはいえ、現象としての「DSIの促進」は機能的に重要な役割を担っていると考えられる。例えば、線条体ではアセチルコリン作動性抑制性ニューロンの発火によって恒常的に細胞外に[[アセチルコリン]]が存在する。そのため[[中型有棘神経細胞]]のシナプスではM1ムスカリン受容体が慢性的に活性化されており弱い脱分極でもDSIが引き起こされる<ref><pubmed> 17234582 </pubmed></ref>。  
 上記の「DSIの促進」という表現は、分子機構を考慮に入れると、正しい表現ではない。神経細胞の強い脱分極だけで生ずるDSI/DSEは、PLCβを欠損するマウスでも全く影響されないことが分かっており<ref name="ref9" /><ref name="ref10" />、PLCβ以外のPLCか、または別の分子を介するものと考えられている。厳密には、「DSIの促進」ではなく「Gq/11共役型受容体活性化による2-AGを介する逆行性シナプス伝達抑圧の、細胞内カルシウム上昇による促進」である。多くの論文において、このような重要な点を無視し、安易に「DSIの促進」という表現が使われているので、注意が必要である。分子メカニズムは異なるとはいえ、現象としての「DSIの促進」は機能的に重要な役割を担っていると考えられる。例えば、線条体ではアセチルコリン作動性抑制性ニューロンの発火によって恒常的に細胞外に[[アセチルコリン]]が存在する。そのため[[中型有棘神経細胞]]のシナプスではM1ムスカリン受容体が慢性的に活性化されており弱い脱分極でもDSIが引き起こされる<ref><pubmed> 17234582 </pubmed></ref>。  
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 DSI/DSEはネガティブフィードバックとして働き局所回路においてシナプス伝達を制御すると考えられる。短期の[[シナプス可塑性]]であるDSIは神経回路の計算論的観点からも注目されている<ref><pubmed> 15483601 </pubmed></ref>。またDSIが[[メタ可塑性]]に関わることが示唆されている。海馬CA1において[[閾値]]以下のテタヌス刺激では[[長期増強]](LTP)を引き起こさないような場合でもテタヌス刺激に先行してDSIを誘導させると次に来る閾値以下であった刺激でもLTPが誘導されることが報告されている<ref><pubmed> 12080342 </pubmed></ref>。DSIによる脱抑制が原因であると考えられる。  
 DSI/DSEはネガティブフィードバックとして働き局所回路においてシナプス伝達を制御すると考えられる。短期の[[シナプス可塑性]]であるDSIは神経回路の計算論的観点からも注目されている<ref><pubmed> 15483601 </pubmed></ref>。またDSIが[[メタ可塑性]]に関わることが示唆されている。海馬CA1において[[閾値]]以下のテタヌス刺激では[[長期増強]](LTP)を引き起こさないような場合でもテタヌス刺激に先行してDSIを誘導させると次に来る閾値以下であった刺激でもLTPが誘導されることが報告されている<ref><pubmed> 12080342 </pubmed></ref>。DSIによる脱抑制が原因であると考えられる。  


 DSIおよびDSEを誘導するには細胞内のカルシウム濃度がマイクロモーラーレベルにまで達しなければならない。実際に生理的条件下でそのように大きなカルシウム濃度上昇を引き起こすほどニューロンが長時間脱分極するかどうかは疑わしい。したがってDSIが生理的な現象であることを疑問視する報告もある<ref><pubmed> 12649318 </pubmed></ref>。しかし一方で、小脳プルキンエ細胞や背側[[蝸牛神経核]]にある[[Cartwheel細胞]]の持続的な発火によるマイクロモーラー以下のカルシウム濃度上昇でもDSIまたはDSEが起こることからDSI/DSEが生理的現象である可能性も示唆されている<ref><pubmed> 16793891 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22049424 </pubmed></ref>。
 DSIおよびDSEを誘導するには細胞内のカルシウム濃度がµMレベルにまで達しなければならない。実際に生理的条件下でそのように大きなカルシウム濃度上昇を引き起こすほどニューロンが長時間脱分極するかどうかは疑わしい。したがってDSIが生理的な現象であることを疑問視する報告もある<ref><pubmed> 12649318 </pubmed></ref>。しかし一方で、小脳プルキンエ細胞や背側[[蝸牛神経核]]にある[[Cartwheel細胞]]の持続的な発火によるµM以下のカルシウム濃度上昇でもDSIまたはDSEが起こることからDSI/DSEが生理的現象である可能性も示唆されている<ref><pubmed> 16793891 </pubmed></ref><ref><pubmed> 22049424 </pubmed></ref>。  


 エンドカンナビノイドはDSIのような細胞内カルシウム濃度上昇だけでなく、グループI代謝型グルタミン酸受容体といったGq/11タンパク質共役型受容体の活性化によっても産生・放出される<ref><pubmed> 11516402 </pubmed></ref>。さらに前述のいわゆる「DSIの促進効果」により弱い脱分極でもGq/11タンパク質共役型受容体の活性化と組合わさると、効率よく逆行性シナプス伝達抑制が引き起こされる。したがって生理的条件下ではDSIが単独で起こるよりもGq/11タンパク質共役型受容体の活性化を伴った神経活動によってエンドカンナビノイドによる逆行性シナプス伝達抑制が引き起こされると考えられる<ref><pubmed> 17404373 </pubmed></ref>。
 エンドカンナビノイドはDSIのような細胞内カルシウム濃度上昇だけでなく、グループI代謝活性型グルタミン酸受容体といったGq/11タンパク質共役型受容体の活性化によっても産生・放出される<ref><pubmed> 11516402 </pubmed></ref>。さらに前述のいわゆる「DSIの促進効果」により弱い脱分極でもGq/11タンパク質共役型受容体の活性化と組合わさると、効率よく逆行性シナプス伝達抑制が引き起こされる。したがって生理的条件下ではDSIが単独で起こるよりもGq/11タンパク質共役型受容体の活性化を伴った神経活動によってエンドカンナビノイドによる逆行性シナプス伝達抑制が引き起こされると考えられる<ref><pubmed> 17404373 </pubmed></ref>。  


 生理的役割とは別にDSI/DSEは着目するシナプスにおいて、エンドカンナビノイドによる逆行性シナプス伝達抑制を誘導する能力(シナプス後部にDGLが存在し、シナプス前終末にCB1受容体が存在する)があるかどうかを試すプロトコールとしても用いられる。  
 生理的役割とは別にDSI/DSEは着目するシナプスにおいて、エンドカンナビノイドによる逆行性シナプス伝達抑制を誘導する能力(シナプス後部にDGLが存在し、シナプス前終末にCB1受容体が存在する)があるかどうかを試すプロトコールとしても用いられる。  
== 関連項目 ==
*[[エンドカンナビノイド]]
*[[逆行性シナプス伝達]]
*[[逆行性シナプス伝達|逆行性シナプス伝達]][[逆行性伝達物質]]<br>
*[[シナプス可塑性]]
*[[シナプス可塑性|シナプス可塑性]](他に関連の深い項目がございましたらご指摘下さい)<br><br>[[|]]


== 参考文献  ==
== 参考文献  ==
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<references />  
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<br> (執筆者:橋本谷祐輝、狩野方伸 担当編集委員:柚崎通介)
(執筆者:橋本谷祐輝、狩野方伸 担当編集委員:柚崎通介)