「エンドフェノタイプ」の版間の差分

　例えば，統合失調症家系の中に，双極性障害，うつ病，パーソナリティ障害などの者がいた場合，「罹患者」と考えるか，「非罹患者」と考えるかで，解析結果が異なり，これが連鎖解析の再現性を失わせている可能性がある。また，人種毎に遺伝子多型の頻度が異なるために，疾患の脆弱性に影響する多型は人種や集団により異なるためであると考えられる。こうした問題が，疾患と遺伝子多型との関連解析に加えて，疾患と中間表現型の関係，中間表現型と遺伝子多型の関連を，それぞれ独立に検討することにより，解決できるのではないかと期待される。<br>  

　2001年にWeinbergerらが、ドーパミンの代謝酵素であるCOMT（catechol-o-methyltransferase gene）遺伝子の機能的多型であるVal多型はMet多型と比較してCOMT酵素活性が高く，その結果，前頭葉のドーパミン量が低下し，前頭葉機能とその効率が悪くなることを認知機能と機能的MRIを用いて示し，最期に統合失調症のリスクとなるという発表を行った<ref><pubmed>11381111 </pubmed></ref>。この研究を端緒に、統合失調症の認知機能障害、脳神経画像の異常、神経生理学的異常所見を中間表現型として統合失調症のリスク遺伝子を見出す研究が実際的に開始された。本邦においては、2003年に橋本らがintermediate phenotypeを中間表現型と翻訳し、この概念が本格的に導入された<ref>'''橋本亮太、Weinberger DR'''<br>統合的アプローチから精神疾患の病態にせまる‐ゲノム的アプローチを越えて‐エンドフェノタイプ(中間表現型）の定義<br>''実験医学 '':2003; 21: 1304-1308</ref>。Pubmedにおいてendophenotype (intermediate phenotype)で引用される論文は、1990年前半で10編、後半で約50編、2000年前半で約400編、2000年後半で約1200編と急速に増えており<ref><pubmed>18458787</pubmed></ref>、本邦においてはこの分野の日本生物学的精神医学会年会における中間表現型の発表は概念が導入された2003年にはなかったものの2010年には口演の22％、ポスター発表の9％を占めるようになり、遺伝学的研究のみならず、生物学的精神医学研究の中心的な研究手法となりつつある(図１)<ref name="ref7">'''橋本亮太、大井一高、安田由華、福本素由己、山森英長、梅田知美、岡田武也、武田雅俊'''<br>分子遺伝学の新しいアプローチによる精神疾患解明  統合失調症の中間表現型研究の最前線<br>''日本生物学的精神医学会誌'':2012; 23: 9-14</ref>。 本邦では、中間表現型という用語がよく用いられるが、後に定義に述べるように遺伝子と精神疾患の中間という意味と、健常者と患者の中間にある精神疾患を持たない患者血縁者においても認められるという意味をわかりやすく表していることによると思われる。<br>  

定義（理想的な精神障害の中間表現型の定義）<ref name="ref8">'''橋本亮太、武田雅俊'''<br>中間表現型<br>''精神医学キーワード事典 2011: 594-596</ref>。&nbsp; <br> {{-}} [[Image:Rhashimoto chart 0.jpg|left|500px]]  

　脳構造画像においては、SPM(Statistical Parametric Mapping)を用いたVBM（Voxel-Based-Morphometry）法が導入され，全脳における定量的な解析を比較的簡単に行えるようになったことで、飛躍的にこの分野の研究が進んだ。その結果、全脳の体積や灰白質の体積がエンドフェノタイプとして用いられるようになった<ref><pubmed>18408230</pubmed></ref>。 白質の統合性を測定する拡散テンソル画像（DTI: Diffusion tensor imaging）についても、検討が進んでいる。  

　脳機能画像研究においては、課題を用いた時の脳血流の変化（賦活化）を定量する機能的MRI(fMRI)が主に用いられている<ref name="ref10" />。統合失調症においてよく研究されているのは、ワーキングメモリー課題とエピソード記憶課題である。次に、情動制御課題や報酬課題がよく用いられる。  

　双極性障害のエンドフェノタイプにエビデンスは、まだ研究報告が少ないため統合失調症のそれよりも小さい。よって、双極性障害においても理想的なエンドフェノタイプは存在していないが、いくつか有力な候補について述べる。<br>　認知機能については多数の報告があるが、過去の文献をレビューすると一致度は小さい<ref><pubmed>18582942</pubmed></ref>。但し、その後，作業記憶，陳述記憶，が有望であるとの報告がされている<ref><pubmed>20124116</pubmed></ref>。神経生理機能については、眼球運動、P50、PPI、P300などが有力ではあるが、すべて統合失調症と重なっている<ref><pubmed>18502737</pubmed></ref>。脳神経画像については、前部辺縁系の体積や情動刺激課題中の辺縁系を中心とした賦活が関与しているという報告が出始めたばかりである<ref><pubmed>21321565</pubmed></ref>　<ref><pubmed>18221633</pubmed></ref>。血液細胞におけるカルシウム濃度や培養リンパ芽球における遺伝子発現が、遺伝子多型を反映するものとして有望とされているが、遺伝性などについてはまだ十分な検討がなされていない<ref>'''加藤忠史'''<br>精神疾患のエンドフェノタイプ　双極性障害のエンドフェノタイプ<br>''分子精神医学'':2005; 5: 145-151</ref>。 <br>  

　精神障害のリスク遺伝子を見出すための一方法として中間表現型という概念が提唱されたが，その概念は徐々に拡大しており，遺伝子と量的に測定可能な神経生物学的な表現型との関連を検討することにより，その遺伝子の機能を見出すというように広く用いられるようになってきている（図2）<ref name="ref11" />。その結果、脳神経画像の分野ではimaging geneticsとして，神経心理学の分野ではneurocognitive geneticsとして発展してきている<ref>'''橋本亮太、大井一高、安田由華、吉田哲彦、武田雅俊'''<br>精神疾患の脳画像解析学と分子生物学の統合  中間表現型としての脳画像解析の現状と展望<br>''分子精神医学'':2007; 7: 214-221</ref>。&nbsp; 中間表現型と遺伝子の関連解析は，異分野の研究手法を用いて多数のサンプルサイズを必要とするため，この解析が可能な研究施設は少ないという問題点があるが，精神疾患を超えて神経科学の分野のトレンドとなることでこの問題が解決すると考えられ，今後の発展が期待される。<br>　<br>　中間表現型は統合失調症における定量的に測定できる神経生物学的な表現型であることから、いわゆる生物学的な診断マーカーとしての期待が持てる。一つ一つの中間表現型（例えば、記憶障害や脳構造異常）の感度と特異度は十分ではなく、未だ生物学的な診断マーカーは見つかっていない。しかし、統合失調症の病態のうち異なる遺伝子による異常を反映すると考えられる中間表現型の組み合わせを用いることにより、診断マーカーの開発につながることが期待されている（図2）<ref name="ref11" />。<br>　<br>　動物モデルの研究への応用可能性も今後期待される分野である。現在、精神疾患の診断は、多くを患者本人の主観的体験の陳述と行動の観察に頼っている。特に、幻聴や妄想といった症状は、動物で定義することは不可能である。動物でも定量可能なエンドフェノタイプを用いることで、こうした問題を克服できる可能性がある。実際に、統合失調症においてはプレパルス抑制の障害をヒトとモデル動物の双方に用いて研究がなされている。<br>  

　次は統合失調症のリスク遺伝子を見出す方法論的な問題点である。中間表現型の遺伝率は30－60％であり、統合失調症そのものの遺伝率(約80％)より低いことが知られている。このことは、中間表現型と一つ一つの遺伝子の関連が疾患に対する関連より強いとされることや量的な表現型であるため統計的なパワーが増すことによるメリットを打ち消す可能性がある。現時点では、これらの両方を考慮した上でどちらがより有用であるかについてのデータはなく、結論が出ていない。