「CRMP」の版間の差分

　CRMPs（collapsin response mediator proteins）は、[[軸索]]の反発性因子である[[セマフォリン]]3A（Sema3A）の細胞内シグナルを伝達する分子として最初に同定された<ref name="ref1"><pubmed> 7637782 </pubmed></ref>。CRMPsは、細胞質タンパク質であり、これまでに5つのサブタイプ（CRMP1～5）が同定されている。これらの発現は主に発生時期の神経系に認められ、それぞれ特異的な発現分布と発現時期を示す<ref name="ref2"><pubmed> 14514985 </pubmed></ref>。CRMPsは線虫Unc-33の相同分子であり、Unc-33の突然変異は線虫の[[神経細胞]]において軸索の伸長やガイダンスの異常を引き起こす<ref name="ref3"><pubmed> 1468626 </pubmed></ref>。CRMPsはリン酸化タンパク質であり、リン酸化の制御は神経の発達や成熟に重要な役割を果たす<ref name="ref4"><pubmed> 17311006 </pubmed></ref><ref name="ref5"><pubmed> 22351471 </pubmed></ref>。また、初代培養神経細胞やノックアウトマウスを使った研究により、CRMPsの役割が明らかになってきており、極性・軸索形成や神経細胞の遊走、[[シナプス]]形成、[[シナプス可塑性]]、神経疾患といった様々な神経機能と病態に関与することが報告されている<ref name="ref4" /><ref name="ref5" />。  

== CRMPの発現 ==

[[Image:CRMP table1.jpg|thumb|right|表1　CRMPs mRNAの発現時期]]  

　ラットにおけるCRMPsは、初期胚から有糸分裂後の神経細胞において強く発現し、生後1週間前後でピークに達し、その後は発現量が低下する。どのCRMPsも時空間的に調節された発現パターンを示す<ref name="ref2" />（表1） 。CRMP2は最も広範な発現パターンを示し、大多数の神経細胞の発生初期において発現する<ref name="ref6"><pubmed> 8815901 </pubmed></ref>。CRMP1とCRMP4は神経細胞の遊走後に発現し、胎生後期から出生後初期において最も発現量が高くなり、その後発現量が低下する<ref name="ref6" />。CRMP3の発現は、主に[[小脳]]の[[顆粒細胞]]に限られている<ref name="ref6" />。CRMP5の発現は[[新皮質]]、[[海馬]]、[[脊髄]]に顕著であり、有糸分裂後の神経細胞で発現する<ref name="ref7"><pubmed> 11549731 </pubmed></ref>。

　ラットの成体脳において，CRMPsは劇的に発現量が低下し，主に可塑性や[[神経新生]]を保持する領域（[[嗅球]]、海馬、小脳）で発現が認められる。CRMP1は主に小脳の[[プルキンエ細胞]]において発現する<ref name="ref6" />。CRMP2は成体脳においてはCRMPの中でも発現量が最も高く、嗅覚系や小脳、海馬で多く検出されている<ref name="ref2" /><ref name="ref6" />。CRMP3は小脳顆粒細胞や[[下オリーブ核]]、[[海馬歯状回]]で発現する<ref name="ref2" /><ref name="ref6" />。CRMP4は成体脳においてはCRMPsの中でも発現量が最も低く、嗅球や海馬、小脳の内顆粒層におけるわずかな細胞で発現が確認されている<ref name="ref2" /><ref name="ref8"><pubmed> 10931485 </pubmed></ref>。CRMP5は嗅球や嗅上皮における有糸分裂後の神経細胞、海馬歯状回で発現しており、また、[[末梢神経]]の軸索や[[感覚神経]]でも発現していることが報告されている<ref name="ref2" />。  

== CRMPの機能 ==

[[Image:CRMP fig1.jpg|thumb|right|図1　CRMP1を介したシグナル伝達機構]]<br>  

　CRMP1は、生後1日目のラット[[大脳皮質]]で強く発現する<ref name="ref6" />。ノックアウトマウスの解析から、CRMP1は大脳皮質神経細胞の遊走を制御することが報告されている<ref name="ref9"><pubmed> 17182786 </pubmed></ref>。CRMP1は[[Fyn]]の基質であり、[[リーリン]]（Reelin）が受容体（VLDLR/ApoER2）に結合すると、FynによりCRMP1と[[Dab1]]が[[チロシンリン酸化]]され、これらが相乗的にシグナルのメディエーターとして働き、神経細胞の遊走を制御すると考えられている<ref name="ref9" />（図1）。また、[[Cdk5]]によるCRMP1のリン酸化が、Sema3Aによる[[樹状突起スパイン]]の形成に関与することが報告されている<ref name="ref10"><pubmed> 18003833 </pubmed></ref>（図1）。

[[Image:CRMP fig2.jpg|thumb|right|図2　CRMP2を介したシグナル伝達機構]][[Image:CRMP fig3.jpg|thumb|right|図3　CRMP2はキネシン-1依存的軸索輸送に関与する]]  

　CRMP2による軸索形成の分子メカニズムとして、微小管ダイナミクスの制御が報告されている。CRMP2は[[チューブリン]]ヘテロ二量体と結合して微小管の重合を促進すること、また、この微小管重合活性がCRMP2により誘導される軸索伸長に必要であることが明らかになっている<ref name="ref13"><pubmed> 12134159 </pubmed></ref>。CRMP2のチューブリンへの結合はダイナミックに制御されており、Sema3A受容体である[[ニューロピリン]]-1（NP-1）や[[プレキシン]]A（PlexA）が[[Rac]]1を活性化し、下流の[[キナーゼ]]に影響を与え、最終的に[[GSK-3 beta]]が活性化され、CRMP2がリン酸化を受ける<ref name="ref11" /><ref name="ref14"><pubmed> 15652488 </pubmed></ref>。リン酸化されたCRMP2はチューブリンへのアフィニティーが弱くなり、軸索の退縮が促進される<ref name="ref14" />（図2）。逆に、[[ニューロトロフィン]]-3や[[脳由来神経成長因子]]（BDNF）によりGSK-3 betaが阻害され、CRMP2のリン酸化が抑制されることで、軸索伸長が促進する<ref name="ref14" />（図2）。また、CRMP2の結合タンパク質として[[Numb]]が同定されており、CRMP2が軸索先端でNumbを介した[[L1]]の[[エンドサイトーシス]]およびリサイクリングに関与する可能性が示唆されている<ref name="ref15"><pubmed> 12942088 </pubmed></ref>。[[Rhoキナーゼ]]がCRMP2をリン酸化することにより、CRMP2がNumbと結合できなくなり、軸索伸長が阻害されることも報告されている<ref name="ref16">'''有村奈利子、木村俊秀、藤井佳代、貝淵弘三<br>RhoキナーゼによるCRMP-2のリン酸化とその活性制御について<br>''脳21''：2004 </ref>。

　CRMP2はキネシン依存性軸索輸送にも関与する。CRMP2がチューブリンヘテロ二量体もしくは[[Sra-1]]をキネシン-1につなぎとめ、CRMP2/キネシン-1複合体がチューブリン二量体やSra-1/[[WAVE]]-1複合体の輸送を制御する<ref name="ref17"><pubmed> 16364893 </pubmed></ref><ref name="ref18"><pubmed> 16260607 </pubmed></ref>（図3）。また、[[Trk]]B/Slp1/[[Rab]]27複合体がCRMP2を介してキネシン-1に結合し、これらが順行性輸送されることが報告されている<ref name="ref19"><pubmed> 19460344 </pubmed></ref>（図3）。

　CRMP2のCa²⁺ホメオスタシスへの関与としては、CRMP2が直接的に[[CaV2.2]]（N-type voltage-gated Ca²⁺ channel）と結合すると、[[プレシナプス]]の膜表面でのCaV2.2の局在が増加してCa²⁺の流入が増加することにより、[[神経伝達物質]]の放出が増加することが報告されている<ref name="ref20"><pubmed> 19755421 </pubmed></ref>。

　CRMP3ノックアウトマウスの海馬において、樹状突起の長さや枝分かれの数が減少することが報告された<ref name="ref21"><pubmed> 17785607 </pubmed></ref>。さらに、樹状突起スパインの形成も異常になることから、CRMP3は樹状突起の形成や樹状突起スパインの成熟に関与すると考えられている<ref name="ref21" />。また、CRMP3のその他の役割として、微小管の重合を阻害することにより神経突起の伸長を抑制することや、[[興奮毒性]]のある[[グルタミン酸]]で処理した神経細胞において、神経細胞が壊死する前の[[核凝縮]]時に[[カルパイン]]により切断されたCRMP3が核膜孔を通り核内に移行することで核凝縮に関わる可能性が示唆されている<ref name="ref22"><pubmed> 19559021 </pubmed></ref>。  

　CRMP4をノックアウトすると、海馬[[CA1]]の[[錐体神経細胞]]の[[尖端樹状突起]]が二分枝化する表現型が増加し<ref name="ref23"><pubmed> 22234963 </pubmed></ref>、これはSema3Aのノックアウトマウスにおいても観察される<ref name="ref5" />。Sema3Aにより樹状突起の伸長や枝分かれが促進されるが、CRMP4ノックアウトマウスの培養海馬神経細胞においては、Sema3Aを加えてもこれらの促進が認められない<ref name="ref23" />。これらのことから、Sema3AシグナルがCRMP4に伝わり、海馬CA1における錐体神経細胞の尖端樹状突起の二分枝化を負に制御することが示唆されている<ref name="ref5" /><ref name="ref23" />。  

　また、CRMP4をノックダウンした大脳皮質神経細胞や海馬神経細胞において、樹状突起の分枝点の数が増加したことから、CRMP4は樹状突起の分枝を抑制する可能性が示唆されている<ref name="ref23" />。  

　CRMP5はCRAMと名付けられたCRMP-associated proteinとして同定された。CRMP5は[[成長円錐]]の[[糸状仮足]]に局在し、糸状仮足のダイナミクスや成長円錐の形態を制御するのに重要な役割を果たす<ref name="ref24"><pubmed> 15509652 </pubmed></ref>。また、CRMP5がMAP2およびチューブリンと複合体を形成し、これにより神経突起の伸長が阻害されることが報告されている<ref name="ref25"><pubmed> 20702696 </pubmed></ref>。海馬神経細胞において、CRMP5は発生の初期段階では[[Minor process]]と呼ばれる未成熟な突起に強く発現しており、将来樹状突起になる突起の伸長を抑制する<ref name="ref25" />。一方、CRMP5とCRMP2の両方が共発現している際には、CRMP2により誘導される神経突起伸長を抑制すると考えられている<ref name="ref25" />。  

== CRMPと神経疾患 ==

　中枢神経系では、特定領域の神経変性が[[アルツハイマー病]]や[[パーキンソン病]]などの[[神経変性疾患]]の発症に重要な役割を果たしている。これまでの研究により、CRMP2がアルツハイマー病の発症に関与している可能性が示唆されている。3F4と呼ばれる抗リン酸化CRMP2抗体が、粗精製した過剰にリン酸化されたタウの集合体（[[神経原線維変化]]）と反応することが報告された<ref name="ref27"><pubmed> 9545313 </pubmed></ref>。この抗体はCdk5やGSK3-betaによりリン酸化されたCRMP2を認識することから、CRMP2のリン酸化がアルツハイマー病の原因因子の一つである可能性がある<ref name="ref28"><pubmed> 10757975 </pubmed></ref>。さらに、リン酸化CRMP2がアルツハイマー病の脳やアルツハイマー病の疾患モデルマウスにおいて増加することが確認されている<ref name="ref29"><pubmed> 17683481 </pubmed></ref>。また、アルツハイマー病の海馬CA1領域においてSema3A陽性神経細胞の数が増加することが報告されていることから<ref name="ref30"><pubmed> 15485501 </pubmed></ref>、アルツハイマー病の脳において、増加したSema3Aのシグナル伝達によりCRMP2のリン酸化が促進される可能性が考えられる。近年、アルツハイマー病以外に、CRMPsが[[統合失調症]]の発症にも関与することが示唆されており<ref name="ref5" />、これらの病態解明や治療法の開発を含め、さらなる研究が期待される。

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