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1960年代にニワトリ胚の[[神経管]]から、エレベーター運動を行う[[マトリックス細胞]]（[[神経上皮細胞]]）が発見され、このマトリックス細胞からグリオブラスト（グリア前駆細胞）と上衣細胞が産み出されることが明らかにされた<ref name=ref3 /><ref name=ref4 /><ref name=ref5 />。脊索動物が持つ神経管は、[[外胚葉]]から形成され、脳室近傍に存在する[[神経幹細胞]]から[[神経前駆細胞]]と[[グリオブラスト]]が産み出される。中枢神経系におけるグリオブラストの局在は、脳では側脳室、及び海馬歯状回、脊髄では脳室近傍に存在する<ref name=ref2 /><ref name=ref6><pubmed> 17282992 </pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed> 19555289 </pubmed></ref><ref name=ref8><pubmed> 21068830 </pubmed></ref>。グリオブラストは発生過程に伴って、最初にアストロサイトを産み出し、オリゴデンドロサイト、最後にミクログリアを産み出すことが初めに報告された<ref name=ref3 /><ref name=ref4 /><ref name=ref5 />。しかし、近年の[[遺伝子組換えマウス]]を用いた細胞系譜解析結果から、グリオブラストはアストロサイトとオリゴデンドロサイトは産み出すが、ミクログリア分化については一般的ではない<ref name=ref6 /><ref name=ref7 /><ref name=ref8 /><ref name=ref9><pubmed> 16581057 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 19390819 </pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed> 17111048 </pubmed></ref>。[[Olig2転写因子]]を発現したグリオブラスト（Olig2陽性グリア前駆細胞）の細胞系譜解析では、マウス胎生9.5日齢からアストロサイトとオリゴデンドロサイト、さらに上衣細胞が産み出されることが明らかにされたが、ミクログリアは観察されなかった <ref name=ref9 />。個体レベルの解析結果から、アストロサイトとオリゴデンドロサイトが同時期に産み出されることが明らかにされ、グリオブラストからアストロサイト、オリゴデンドロサイトの順に産み出されるわけではないことが明らかになった<ref name=ref9 />。ミクログリアはグリア細胞の一種ではあるが、発生の由来は外胚葉由来でなく[[中胚葉]]由来であり、[[造血幹細胞]]から発生する<ref name=ref11 />。また、グリオブラストの[[多分化能]]は重要な性質ではあるが、同時に癌化の危険性も持ち合わせており、グリオブラスト、またはアストロサイト、オリゴデンドロサイトが癌化したものがグリオブラストーマとして知られており、近年その性質が明らかにされつつある<ref name=ref12><pubmed> 16846849 </pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed> 16652341 </pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed> 17296553 </pubmed></ref>。 | 1960年代にニワトリ胚の[[神経管]]から、エレベーター運動を行う[[マトリックス細胞]]（[[神経上皮細胞]]）が発見され、このマトリックス細胞からグリオブラスト（グリア前駆細胞）と上衣細胞が産み出されることが明らかにされた<ref name=ref3 /><ref name=ref4 /><ref name=ref5 />。脊索動物が持つ神経管は、[[外胚葉]]から形成され、脳室近傍に存在する[[神経幹細胞]]から[[神経前駆細胞]]と[[グリオブラスト]]が産み出される。中枢神経系におけるグリオブラストの局在は、脳では側脳室、及び海馬歯状回、脊髄では脳室近傍に存在する<ref name=ref2 /><ref name=ref6><pubmed> 17282992 </pubmed></ref><ref name=ref7><pubmed> 19555289 </pubmed></ref><ref name=ref8><pubmed> 21068830 </pubmed></ref>。グリオブラストは発生過程に伴って、最初にアストロサイトを産み出し、オリゴデンドロサイト、最後にミクログリアを産み出すことが初めに報告された<ref name=ref3 /><ref name=ref4 /><ref name=ref5 />。しかし、近年の[[遺伝子組換えマウス]]を用いた細胞系譜解析結果から、グリオブラストはアストロサイトとオリゴデンドロサイトは産み出すが、ミクログリア分化については一般的ではない<ref name=ref6 /><ref name=ref7 /><ref name=ref8 /><ref name=ref9><pubmed> 16581057 </pubmed></ref><ref name=ref10><pubmed> 19390819 </pubmed></ref><ref name=ref11><pubmed> 17111048 </pubmed></ref>。[[Olig2転写因子]]を発現したグリオブラスト（Olig2陽性グリア前駆細胞）の細胞系譜解析では、マウス胎生9.5日齢からアストロサイトとオリゴデンドロサイト、さらに上衣細胞が産み出されることが明らかにされたが、ミクログリアは観察されなかった <ref name=ref9 />。個体レベルの解析結果から、アストロサイトとオリゴデンドロサイトが同時期に産み出されることが明らかにされ、グリオブラストからアストロサイト、オリゴデンドロサイトの順に産み出されるわけではないことが明らかになった<ref name=ref9 />。ミクログリアはグリア細胞の一種ではあるが、発生の由来は外胚葉由来でなく[[中胚葉]]由来であり、[[造血幹細胞]]から発生する<ref name=ref11 />。また、グリオブラストの[[多分化能]]は重要な性質ではあるが、同時に癌化の危険性も持ち合わせており、グリオブラスト、またはアストロサイト、オリゴデンドロサイトが癌化したものがグリオブラストーマとして知られており、近年その性質が明らかにされつつある<ref name=ref12><pubmed> 16846849 </pubmed></ref><ref name=ref13><pubmed> 16652341 </pubmed></ref><ref name=ref14><pubmed> 17296553 </pubmed></ref>。 | ||
== グリオブラスト == | == グリオブラスト == | ||
== アストロサイト前駆細胞 == | === アストロサイト前駆細胞 === | ||
[[アストロサイト前駆細胞]] | [[アストロサイト前駆細胞]]とは、アストロサイトへの分化が運命付けられた前駆細胞を指す概念であるが、その詳細については不明な点が多く存在している。 | ||
== オリゴデンドロブラスト == | マウスの神経発生において、ニューロンおよびグリア細胞は共通の幹細胞([[放射状グリア]])より発生する。放射状グリアは、マウス胎生9.5-12.5日齢の間にニューロンを産生した後、胎生中期以降はグリア細胞を産生するグリオブラストへと分化する。ニューロン産生からグリア産生へと放射状グリアの性質が変移する過程には、外因的要素([[CNTF]], [[LIF]], [[CT-1]]など)と内因的要素([[JAK-STAT経路]]、アストロサイト関連遺伝子の[[エピジェネティクス]]など)が密接に関連している事が明らかとなってきている<ref name=ref15><pubmed> 17481390 </pubmed></ref>。次に、グリオブラストはオリゴデンドロサイトとアストロサイトの両者を産生し得る細胞なのか、もしくはグリオブラストから分化が進み、アストロサイトのみの産生に特化した前駆細胞が出現するのか、という点が問題となる。1980年代中期頃から[[初代培養系]]を用いて、グリオブラストを分離する試みがなされてきた。これまでに、形態、分子マーカーの発現様式、各種栄養因子に対する応答性といった基準から性質の異なる多数のグリオブラストが報告されている。これらは、形態学的特徴から[[TypeⅠアストロサイト]]と[[TypeⅡアストロサイト]]に大別されており、TypeⅠアストロサイトは[[原形質アストロサイト]]に、TypeⅡアストロサイトは[[線維性アストロサイト]]に相当するもと考えられてきた。しかし現在ではTypeⅠ、TypeⅡアストロサイトの呼称は用いられなくなってきている。後述(オリゴデンドロブラストの項)のO-2A細胞は、ラット視束より初めて見いだされたグリオブラストであり、in vitroの特定の培養条件下においてオリゴデンドロサイトとTypeⅡアストロサイトのいずれにも分化し得ることから、オリゴデンドロサイトおよびアストロサイトに共通する前駆細胞の存在が示唆された。しかしながら、O-2A細胞をin vivoへ移植した場合にはオリゴデンドロサイトへのみ分化することから、現在ではO-2A細胞はオリゴデンドロサイト前駆細胞と考えられている。1990年代後半になると、in vitro条件下でアストロサイトのみに分化する前駆細胞が複数のグループから分離された([[CD44陽性細胞]]など)<ref name=ref16><pubmed> 10719353 </pubmed></ref><ref name=ref17><pubmed> 15531362 </pubmed></ref>。しかし、これらアストロサイト前駆細胞のin vivoにおける動態については、まだ明らかとなっていない。また近年、[[レトロウイルスベクター]]を用いた実験から、生後マウスの大脳皮質において、アストロサイトが局所で[[対称性分裂]]し、その数を増大することが示された<ref name=ref18><pubmed> 22456708 </pubmed></ref>。これら、in vitroにおけるアストロサイト前駆細胞の分離、ならびにin vivoの所見を鑑みると、発生のある段階においては、アストロサイトにのみ分化する前駆細胞が存在することが示唆される。 | ||
アストロサイトの発生を考える上で、もう一つの重要な点として、アストロサイトの[[不均一性]]([[heterogeneity]])の問題が挙げられる。一般にアストロサイトと呼ばれる細胞は、灰白質に分布する原形質アストロサイトと白質に分布する線維性アストロサイトに大別される。両者は、共通のマーカー分子([[GFAP]]など)を発現するものの、形態学的には明らかに異なった特徴を有している。これら２種類のアストロサイトが同一の機能を有するのか、あるいは異なる機能を有するのか(不均一なのか)という問題が、アストロサイトの研究分野に大きなテーマとして横たわっている<ref name=ref19>'''Kimelberg HK'''<br> Astrocyte Heterogeneity or Homogeneiry?:Astrocytes in (Patho)Physiology of the Nervous System; p1-26,<br>''Springer(New York):2009</ref>。アストロサイトに不均一性が存在すると仮定した場合(多くの研究者は不均一性の存在を期待している)、原形質アストロサイトと線維性アストロサイトのそれぞれに対応する前駆細胞が存在するのか、あるいは前駆細胞の置かれる環境によって分化が方向づけられるのか、不均一性が発生のどの段階で獲得されるのか、といった疑問点が挙げられる。一例を挙げると、マウス胎生10-12日齢の脊髄は、[[転写調節因子]]の発現パターンに基づいたドメイン構造を有しており、ニューロンやオリゴデンドロサイトは固有のドメインより発生することが広く知られている。したがって、ニューロンやオリゴデンドロサイトといった細胞の多様性獲得には前駆細胞の分布する位置が重要であると考えられている。近年、アストロサイトに関しても脊髄腹側から、マーカー分子の発現様式の異なるアストロサイト(線維性アストロサイト)が生じることが報告され、アストロサイトにも複数のサブタイプが存在する可能性が示唆されている<ref name=ref20><pubmed> 18455991 </pubmed></ref>。これは、アストロサイト前駆細胞の置かれる環境が分化に重要であることを示しており、またアストロサイトの不均一性の存在を支持する結果であると考えられる。しかしながら、アストロサイトの機能的な不均一性の有無が明らかとなっていないため、これらの疑問に対する明確な答えが存在しないのが現状である。今日、アストロサイト(グリア細胞)に対する関心は日増しに高まってきているが、まだまだ未解明な問題が山積している。したがって、アストロサイト前駆細胞の概念も今後大きく変遷していくものと考えられる。 | |||
=== オリゴデンドロブラスト === | |||
グリオブラストから分化し、オリゴデンドロサイト系譜に運命づけられた前駆細胞がオリゴデンドロブラスト（乏突起膠芽細胞、オリゴデンドロサイト前駆細胞）である。現在ではオリゴデンドロブラストという名称より[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]としての名称の方が一般的である。オリゴデンドロブラストは、[[O-2A前駆細胞]]として同定され、後にオリゴデンドロサイト前駆細胞であることが明らかにされた<ref name=ref21><pubmed> 7823144 </pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 7875381 </pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 11955447 </pubmed></ref>。オリゴデンドロサイトの発生には、[[Olig2転写因子]]が必須であることが報告されているが<ref name=ref2 /><ref name=ref23 /><ref name=ref24><pubmed> 11955448 </pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 12121626 </pubmed></ref>、[[Nkx2-2]]、[[Sox10]]、[[MRF]]はじめとする多くの転写因子・転写制御因子とのクロストーク<ref name=ref2 /><ref name=ref26><pubmed> 17647291 </pubmed></ref>、[[HDAC]]によるエピジェネティクス<ref name=ref27><pubmed> 19503085 </pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed> 21382543 </pubmed></ref>、リン酸化による[[翻訳後修飾]]<ref name=ref29><pubmed> 21382552 </pubmed></ref><ref name=ref30><pubmed> 19554044 </pubmed></ref>、さらに[[miRNA]]によってオリゴデンドロサイト分化は時間空間的に制御されている<ref name=ref31><pubmed> 20223197 </pubmed></ref><ref name=ref32><pubmed> 20223198 </pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed> 22347159 </pubmed></ref>。オリゴデンドロサイト前駆細胞、及びオリゴデンドロサイトの詳細に関してはそれそれの項を参照して頂きたい。 | グリオブラストから分化し、オリゴデンドロサイト系譜に運命づけられた前駆細胞がオリゴデンドロブラスト（乏突起膠芽細胞、オリゴデンドロサイト前駆細胞）である。現在ではオリゴデンドロブラストという名称より[[オリゴデンドロサイト前駆細胞]]としての名称の方が一般的である。オリゴデンドロブラストは、[[O-2A前駆細胞]]として同定され、後にオリゴデンドロサイト前駆細胞であることが明らかにされた<ref name=ref21><pubmed> 7823144 </pubmed></ref><ref name=ref22><pubmed> 7875381 </pubmed></ref><ref name=ref23><pubmed> 11955447 </pubmed></ref>。オリゴデンドロサイトの発生には、[[Olig2転写因子]]が必須であることが報告されているが<ref name=ref2 /><ref name=ref23 /><ref name=ref24><pubmed> 11955448 </pubmed></ref><ref name=ref25><pubmed> 12121626 </pubmed></ref>、[[Nkx2-2]]、[[Sox10]]、[[MRF]]はじめとする多くの転写因子・転写制御因子とのクロストーク<ref name=ref2 /><ref name=ref26><pubmed> 17647291 </pubmed></ref>、[[HDAC]]によるエピジェネティクス<ref name=ref27><pubmed> 19503085 </pubmed></ref><ref name=ref28><pubmed> 21382543 </pubmed></ref>、リン酸化による[[翻訳後修飾]]<ref name=ref29><pubmed> 21382552 </pubmed></ref><ref name=ref30><pubmed> 19554044 </pubmed></ref>、さらに[[miRNA]]によってオリゴデンドロサイト分化は時間空間的に制御されている<ref name=ref31><pubmed> 20223197 </pubmed></ref><ref name=ref32><pubmed> 20223198 </pubmed></ref><ref name=ref33><pubmed> 22347159 </pubmed></ref>。オリゴデンドロサイト前駆細胞、及びオリゴデンドロサイトの詳細に関してはそれそれの項を参照して頂きたい。 | ||
== オリゴデンドログリオーマ == | == オリゴデンドログリオーマ == | ||