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Signal Transducers and Activator of Transcription 3 (ソースを閲覧)
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==STAT3== | == STAT3 == | ||
英：Signal Transducers and Activator of Transcription3、英略語：STAT3 | 英：Signal Transducers and Activator of Transcription3、英略語：STAT3 | ||
シグナル伝達と転写活性化を行うことで、分化や生存、増殖などを調節するタンパク質の一群、STATファミリーの一つ。STATファミリー分子として報告されているのはSTAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6の7種類<ref><pubmed> 8608586 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9418183 </pubmed></ref>。STAT3は非活性化状態時では細胞質に局在するが、Janus kinase（JAK）が活性化されることによってリン酸化を受け、核内移行し目的遺伝子を活性化する転写因子となる。この活性化経路はJAK-STAT経路と呼ばれている。悪性腫瘍形成の初期の過程などにおいて、JAK-STAT経路の制御不全が見られており、免疫抑制や腫瘍の生存延長、血管新生などを引き起こす。 | シグナル伝達と転写活性化を行うことで、分化や生存、増殖などを調節するタンパク質の一群、STATファミリーの一つ。STATファミリー分子として報告されているのはSTAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6の7種類<ref name="ref1"><pubmed> 8608586 </pubmed></ref><ref><pubmed> 9418183 </pubmed></ref>。STAT3は非活性化状態時では細胞質に局在するが、Janus kinase（JAK）が活性化されることによってリン酸化を受け、核内移行し目的遺伝子を活性化する転写因子となる。この活性化経路はJAK-STAT経路と呼ばれている。悪性腫瘍形成の初期の過程などにおいて、JAK-STAT経路の制御不全が見られており、免疫抑制や腫瘍の生存延長、血管新生などを引き起こす。 | ||
== 活性化のメカニズム == | |||
免疫系に作用するサイトカインとして同定された、L-6ファミリーサイトカイン（LIFなど）が細胞膜上のサイトカイン受容体複合体中のサイトカイン特異的結合鎖と結合することで、膜たんぱく質gp130を含む信号伝達鎖の二量体化がおこり、信号伝達鎖の細胞内領域に会合するJAKが活性化され、信号伝達鎖の細胞内領域中のチロシン残基をリン酸化する。リン酸化されたチロシン残基に、転写因子STAT3が自身のSH2(src homology 2)ドメインを介して会合、近接したJAKによりチロシンリン酸化（チロシン705）を受けることで活性化する<ref name="ref2"><pubmed> 9685167 </pubmed></ref>。チロシンリン酸化されたSTAT3分子はホモないしヘテロ二量体を形成し核へ移行した後、目的遺伝子の転写を制御する。 | |||
== 脳内での働き①：アストロサイト分化誘導 == | |||
STAT3二量体は転写活性化因子として目的遺伝子、グリア線維酸性タンパク質glial fibrillary acidic protein(GFAP)のプロモーターに結合し、転写を促進する。GFAPはアストロサイトの指標であり、神経幹細胞(Neural stem cell,NSC)の培養系にLIFを添加し、STAT3経路を促進することでアストロサイトへの分化が増加することが明らかとなっている<ref name="ref3"><pubmed> 10486560 </pubmed></ref>。 | |||
また、STAT3をシグナル経路下流の転写因子とするLIFなどのサイトカイン群と、smadをシグナル経路下流の転写因子とするBMP2などのサイトカイン群（TGF-βスーパーファミリー）の両者は別々の受容体システムを介し、互いに協調的にクロストークして相乗的アストロサイト分化誘導<ref name="ref4"><pubmed> 10205054 </pubmed></ref>することが明らかにされている。 | |||
== STAT3遺伝子欠損による影響 == | |||
あ | |||
また免疫・造血系制御に重要な役割を持つ、TGF-βスーパーファミリー（BMP2など）に属するサイトカインが、セリン/スレオニンキナーゼドメインを細胞内領域に持つタイプⅠとタイプⅡ受容体の二分子ずつのヘテロ四量体に結合し、受容体を活性化する。活性化受容体は、特異的転写因子群smadのセリン残基をリン酸化し、それらを活性化する。BMPの刺激で活性化される特異型smad（smad1,5,8）は共有型smadであるsmad4とヘテロオリゴマーを形成、核へ移行し、目的遺伝子の転写を制御する<ref><pubmed> 9393997 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10733523 </pubmed></ref>。 | また免疫・造血系制御に重要な役割を持つ、TGF-βスーパーファミリー（BMP2など）に属するサイトカインが、セリン/スレオニンキナーゼドメインを細胞内領域に持つタイプⅠとタイプⅡ受容体の二分子ずつのヘテロ四量体に結合し、受容体を活性化する。活性化受容体は、特異的転写因子群smadのセリン残基をリン酸化し、それらを活性化する。BMPの刺激で活性化される特異型smad（smad1,5,8）は共有型smadであるsmad4とヘテロオリゴマーを形成、核へ移行し、目的遺伝子の転写を制御する<ref><pubmed> 9393997 </pubmed></ref><ref><pubmed> 10733523 </pubmed></ref>。 | ||