「Rhoファミリー低分子量Gタンパク質」の版間の差分

　Rho familyは、単量体で働く[[Ras]]類似の[[低分子量GTP結合タンパク質]]（分子量約21 kDa、以下低分子量Gタンパク質と略）であり、細胞形態の主な制御因子である<ref name="ref1"><pubmed> 12478284 </pubmed></ref>。Rasと同様、[[wikipedia:ja:|グアニンヌクレオチド二リン酸]]（GDP）結合型が不活性体、[[wikipedia:ja:|グアニンヌクレオチド三リン酸]]（GTP）結合型が活性化体であり、GDP-GTP交換反応とGTP[[wikipedia:ja:|水解]]反応により両者の間を往復してスイッチ機能を果たす。活性型Rhoは下流の標的分子（エフェクター）に結合することで機能を発揮する。Rho familyはすべての真核生物に存在し、[[wikipedia:ja:|細胞運動]]、[[wikipedia:ja:|細胞極性]]、[[細胞接着]]、[[細胞周期]]、[[細胞質分裂]]、[[転写制御]]などその機能は多岐に渡る。神経系においても、発生・発達段階および成熟後を通して、幅広い役割を担っている。  

　1985年にRho familyの中で[[RhoA]]が新規のRas類似タンパクとして同定された<ref><pubmed> 3888408 </pubmed></ref>。続いて1989年にRas類似タンパクとして[[Rac1]]と[[Rac2]]が<ref><pubmed> 2674130 </pubmed></ref>、1990年に[[Cdc42]]が同定された<ref><pubmed> 2122236 </pubmed></ref>。Rho familyの細胞内機能の解明には、Rhoを特異的に[[ADPリボシル化]]して不活性化する[[wikipedia:ja:|ボツリヌス菌]]由来の菌体外毒素[[C3]]が大いに貢献した<ref><pubmed> 3805032 </pubmed></ref> <ref><pubmed> 3141419 </pubmed></ref>。C3によるRhoの不活性化は、[[PC-12細胞]]における[[神経突起]]様突起の伸展促進<ref><pubmed> 2106882 </pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:|血小板]][[wikipedia:ja:|凝集]]の阻害<ref><pubmed> 1400407 </pubmed></ref>、[[wikipedia:ja:|受精卵]]の[[細胞分裂]]の阻害<ref><pubmed> 8081830 </pubmed></ref>などの細胞形態変化を誘導することから、細胞形態制御におけるRhoの重要性が示唆された。その後、Rhoを不活性化するC3や活性化型Rho変異体を微小注入した[[wikipedia:ja:|線維芽細胞]]において、Rhoの活性化が[[アクチン]]と[[ミオシン]]が束状に配列したストレスファイバー構造とこれがアンカーする[[細胞接着斑]]の誘導に不可欠であることが示された<ref><pubmed> 1643657 </pubmed></ref>。一方、線維芽細胞における[[Rac]]の活性化は、アクチン線維の網目構造からなる細胞辺縁の[[ラメリポディア]]（葉状仮足）を誘導し、Cdc42の活性化はアクチン結合タンパクで架橋されたアクチン束からなる[[フィロポディア]]（糸状仮足）を誘導することが示された<ref><pubmed> 9438836 </pubmed></ref>。すなわち、Rho、Rac、Cdc42はアクチン再構築において特異的な作用を発揮することが明らかにされた。

　低分子量Gタンパク質の中で最初に発見されたのはRasであることから、低分子量Gタンパク質をRas類似タンパク質と総称することがある。現在では、[[wikipedia:ja:|哺乳類]]において低分子量Gタンパク質は約150種類からなり、構造の類似性と主たる機能から、[[細胞増殖]]を制御するRas family、[[細胞骨格]]を制御するRho family、[[小胞輸送]]を制御する[[Rab]] familyと[[Arf]] family、核内輸送を制御する[[Ran]] familyに分類される<ref name="ref2"><pubmed> 17035353 </pubmed></ref>。これらを包括してRas superfamilyと称する。

　Rho GDIはRhoからのGDPの解離およびGTPの加水分解を抑制する<ref name="ref17"><pubmed> 21779026 </pubmed></ref>。またRhoのC末端にある[[wikipedia:ja:|イソプレニル基]]に結合することで、[[細胞膜]]への移行を阻害する<ref name="ref17" />。無刺激下では、ほとんどのRhoはRho GDIと結合して[[wikipedia:ja:|細胞質]]に存在すると考えられている。哺乳類においては3種類の[[Rho GDI]]（[[RhoGDI1]]、[[RhoGDI2]]、[[RhoGDI3]]）が知られている。Rho GDIの基質特異性はRho GEFやRho GAPと比べて低く、Rho familyのメンバーに広く作用する。Rho GDIの機能や制御については「神経系での機能」に詳述する。  

　Rho familyの作用は活性型Rhoが下流のエフェクター分子に結合することで発揮される<ref name="ref1" />。[[wikipedia:ja:|Two hybrid法]]や生化学的手法から、Rho familyのエフェクターには[[アクチン核化・重合因子]]、[[タンパク質リン酸化酵素]]、[[ホスホリパーゼ]]など、60種類以上の様々な分子が同定されてきた<ref name="ref1" />。以下、細胞骨格制御に関わる主なRho familyのエフェクターについて概説する。  

　ROCKは活性型Rhoにより活性化されるserine/threonine kinaseで、キナーゼ領域以外に[[wikipedia:ja:|coiled-coil]]領域、Rho結合領域、PH領域からなる。数多くの基質が知られているが、このうちアクチン細胞骨格制御に関わるものはミオシン軽鎖（myosin light chain; MLC）と[[ミオシン軽鎖脱リン酸化酵素]]（myosin light chain phosphatase; MLCP)である。ROCKによるMLCリン酸化はMLCを活性化し、アクトミオシン束の形成を促す<ref name="ref20"><pubmed>8702756</pubmed></ref>。また、ROCKによるMLCPのリン酸化はMLCPの酵素活性を阻害することで、間接的にMLCリン酸化を促進する<ref name="ref21"><pubmed>8662509</pubmed></ref> <ref name="ref22"><pubmed>9353125</pubmed></ref>。さらに、ROCKは[[LIMキナーゼ]]（LIM kinase）を活性化してコフィリンのリン酸化を促し、コフィリンによるアクチン脱重合を阻害する<ref name="ref23"><pubmed>10436159</pubmed></ref>。また、ROCKは[[脱リン酸化酵素]][[PTEN]]の活性も増強する<ref name="ref24"><pubmed>15793569</pubmed></ref>。[[フォスファチジルイノシトール三リン酸]]PtdIns(3,4,5)P3の局在は、[[[wikipedia:ja:|細胞遊走]]や突起伸展における[[[wikipedia:ja:|細胞極性]]の形成に不可欠である。PTENはPtdIns(3,4,5)P3を脱リン酸化してPtdIns(4,5)P2に変換することから、細胞極性の形成におけるRho-ROCK-PTEN経路の関与が示唆される<ref name="ref24" />。

　[[Arp2/3複合体]]はRacとCdc42の下流で働くアクチン核化・重合因子であり、既存のアクチン線維の側面に結合して、そこを起点にアクチン線維の伸展を促すことで枝分かれ構造を形成する<ref name="ref32"><pubmed>19965462</pubmed></ref>。RacとCdc42は、それぞれWASP-like Verprolin-homologous protein（WAVE）と[[N-WASP]]/[[WASP]]（[[Wiskott-Aldrich syndrome protein]]）と呼ばれる足場タンパクを介してArp2/3依存的なアクチン重合を引き起こす<ref name="ref33"><pubmed>17183359</pubmed></ref>。N-WASP／WASP、WAVEは共通したドメイン構造を持ち、PH領域、RacあるいはCdc42の結合する[[CRIB領域]]、Arp2/3活性化を促す[[VCA領域]]（verprolin-like motif、cofilin-like motif、acidic motif）などからなる。不活性化状態では分子内結合を介してVCA領域の活性が抑制されているが、CRIB領域へのRacあるいはCdc42の結合によりVCA領域の活性抑制が解除され、Arp2/3を介したアクチン重合が促される。Rac活性化はWAVEの細胞辺縁部への集積を促し、Arp2/3を介して[[ラメリポディア]]の形成を促す<ref name="ref34"><pubmed>20484635</pubmed></ref>。Cdc42活性化による[[フィロポディア]]誘導にはN-WASPの関与も示唆されているが<ref name="ref35"><pubmed>9422512</pubmed></ref>、近年Cdc42によるフィロポディア形成にmDia2が関与すること、mDia2がCdc42に直接結合することが示された<ref name="ref36"><pubmed>18516090</pubmed></ref>。

　さらにRacやCdc42は、[[足場タンパク質]] IQ motif-containing GTPase activating protein（IQGAP）を介して、細胞骨格、[[細胞接着]]、[[細胞周期]]など多様な機能を統御することも示唆されている<ref name="ref49"><pubmed>12776176</pubmed></ref>。

　発生脳において、[[脳室帯]]に存在する[[神経上皮細胞]]（[[神経幹細胞]]）の[[細胞増殖|増殖]]や分化には、Rho familyを介した適切な細胞極性の形成・維持が不可欠である。例えば、神経上皮細胞間の細胞接着とそれを裏打ちするアクチン線維束の形成にはRhoAとmDia1/mDia3が関与するが、この[[シグナル伝達]]経路の破綻は脳室帯での異所性肥厚（heterotopia）を引き起こす<ref name="ref50"><pubmed>21980468</pubmed></ref>　<ref name="ref51"><pubmed>21502507</pubmed></ref>　<ref name="ref52"><pubmed>21451048</pubmed></ref>。一方、ROCK阻害薬[[wikipedia:ja:|Y-27632]]はこれらの構造に影響を与えないことから、神経上皮細胞の極性形成にはRho-mDia経路が特異的に関わる<ref name="ref50" />。また、神経上皮細胞の細胞極性にはCdc42が不可欠であるが、この欠損は神経幹細胞の異所性増殖を引き起こす<ref name="ref53"><pubmed>16892058</pubmed></ref> <ref name="ref54"><pubmed>17050694</pubmed></ref>。Rac1欠損マウスでは[[神経前駆細胞]]が減少して[[小頭症]]を呈することから、神経上皮細胞の維持におけるRac1の重要性も示唆されている<ref name="ref55"><pubmed>19007770</pubmed></ref>。

　神経突起の形成と伸長は、突起先端の成長円錐でのアクチン細胞骨格の再編成と、それに引き続く微小管の配向、安定化を必要とする。PC12やN1E-115など神経様細胞株を用いた解析から、Rhoの活性化は突起伸展を抑制し、Rac及びCdc42の活性化は突起伸展を促進することが示された<ref name="ref60"><pubmed>10594018</pubmed></ref> <ref name="ref61"><pubmed>11279039</pubmed></ref>。[[初代培養神経]]細胞においても、Rho、Rac、Cdc42は同様の作用を示す<ref name="ref62"><pubmed>15630019</pubmed></ref>。Rhoによる突起伸展抑制にはROCKが重要な働きを担う<ref name="ref62" />。Rho-ROCKの活性化は[[成長円錐]]におけるアクトミオシン束を増強することが報告されている<ref name="ref63"><pubmed>14659092</pubmed></ref>。また、Rho-ROCK経路による突起伸展抑制には、LIM kinaseによるアクチン脱重合抑制が関与することも示唆されている<ref name="ref64"><pubmed>10839361</pubmed></ref>。突起伸展に伴い、ROCKは軸索伸展に不可欠なCRMP-2をリン酸化して、その機能を抑制する<ref name="ref65"><pubmed>16260611</pubmed></ref>。一方、初代培養神経細胞では、SDF-1α投与による突起伸展促進におけるmDiaの重要性が示唆されているが<ref name="ref66"><pubmed>12707308</pubmed></ref> <ref name="ref67"><pubmed>18701697</pubmed></ref>、生理的な突起伸展制御におけるmDiaの役割は不明である。Racによる突起伸展促進作用には、WAVE-Arp2/3による成長円錐のラメリポディア形成の役割が示唆されている<ref name="ref34" />。Cdc42による神経突起伸展にはN-WASP-Arp2/3が関与する<ref name="ref68"><pubmed>10766829</pubmed></ref>。

　上記の研究は主に軸索を対象として行われてきたが、同様のRho familyの役割が樹状突起の形成においても示されている<ref name="ref62" />。すなわち、Rho-ROCKの活性化は樹状突起の形成を抑制し、すでに形成された樹状突起を単純化させる。一方、Racは樹状突起の形成に促進的に働く。Cdc42も樹状突起の形成に促進的に働くことが報告されてはいるが、抑制に働くとする報告もある。

　細胞外刺激による神経突起伸展におけるRho familyの制御機構についても研究が進んでいる。神経突起伸展に伴うRhoの活性抑制には、別のRho familyタンパク質であるRndが重要な働きを持つことが示されている。例えばRnd3／RhoEの遺伝子欠損マウス由来の海馬初代培養神経細胞では、Rho-ROCKの活性亢進により神経突起の数や長さが減少する<ref name="ref69"><pubmed>22428561</pubmed></ref>。PC12細胞では、FGF刺激による神経突起伸展促進におけるRnd1の関与も示されている<ref name="ref70"><pubmed>11095956</pubmed></ref>。Rnd1とRnd3はp190RhoGAPによりRhoの不活性化を促すことから<ref name="ref13" />、この作用が突起伸展を促進する可能性が考えられる。神経突起伸展に伴うRacの活性化には、別のRho familyタンパクであるRhoGの関与が報告されている<ref name="ref71"><pubmed>12879077</pubmed></ref>。RhoGは足場タンパクElmoとRac GEFのDock180と三量体を形成しているが、NGF受容体の活性化はTrioを介しRhoGを活性化し、これがElmo-Dock180を介したRac活性化を促す<ref name="ref71" />。

　神経活動はNMDA受容体活性化による樹状突起伸展を促すが、この作用にはRhoAの抑制とRac、Cdc42の活性化の関与が示唆されている。海馬初代培養神経細胞では、NMDA受容体活性化が細胞内Ca2+依存的にTiam1をリン酸化し、これがRacの活性化を介して樹状突起伸展を促進することが示唆されている<ref name="ref72"><pubmed>15721239</pubmed></ref>。また、海馬初代培養神経細胞では、BDNFによる樹状突起伸展の促進にCLICKIII/CaMKIγが重要であること、この下流でRac GEFのSTEFによるRac活性化が関わることが示唆されている<ref name="ref73"><pubmed>17553424</pubmed></ref>。  

　神経細胞から伸びた軸索は、様々なガイダンス分子により誘導され、標的細胞とシナプスを形成する。ガイダンス分子は成長円錐に局在する受容体に結合し、Rho familyによる細胞骨格の再編成を誘導して、軸索の伸展方向を決定する。

　セマフォリン（Semaphorins）は主に軸索反発を引き起こすガイダンス分子である<ref name="ref77"><pubmed> 20182621 </pubmed></ref>。セマフォリンの一つSema-4Dによる軸索反発には、Sema-4Dの受容体Plexin-B1と複合体を形成するRho GEFのLARGやPDZ-Rho GEFによるRho活性化が重要である<ref name="ref78"><pubmed>12123608</pubmed></ref>。セマフォリンによる軸索反発作用にはPlexinのR-Ras GAP活性が必須である。Plexin-A1とPlexin-B1のR-Ras GAP活性にはRnd1が必須であり、Plexin-D1のR-Ras GAP活性にはRnd2が必須である<ref name="ref79"><pubmed>11784792</pubmed></ref> <ref name="ref80"><pubmed>15297673</pubmed></ref> <ref name="ref81"><pubmed>19136556</pubmed></ref>。

　エフリン（Ephrins）も主に軸索反発を引き起こすガイダンス分子であり、Rhoの活性化とRacの不活性化が関与する<ref name="ref77" />。エフリン受容体の一つEphA4はRho GEFであるephexinと複合体を形成するが、ephexinはエフリンによるRho活性化に重要である<ref name="ref82"><pubmed>11336673</pubmed></ref>。さらに、EphA4活性化はRac GAPであるα-chimaerinを介してRacの活性を抑制する<ref name="ref83"><pubmed>17719550</pubmed></ref>。EphA4とα-chimaerinは、共に脊髄正中線における軸索反発作用に重要であることが遺伝子欠損マウスの解析から示された<ref name="ref83" /> <ref name="ref84"><pubmed>9789074</pubmed></ref>。

　スリット（Slit）は受容体Roboを介して軸索反発を引き起こすガイダンス分子である。過剰発現系では、Slit-RoboによりRacの活性化が誘導される。さらに、ショウジョウバエの遺伝学的解析から、Slitによる軸索反発にはRacそのものに加え、Ras/Rac GEFのSosやRacエフェクターのPAKの関与が示唆された<ref name="ref85"><pubmed>14527437</pubmed></ref>。また、ショウジョウバエの神経細胞では、Rac特異的GAPであるCrGAP/VilseもSlit-Roboによる軸索反発に関与することが示唆されている<ref name="ref86"><pubmed>15755809</pubmed></ref>。

　ネトリンは状況に応じて軸索誘引と軸索反発を引き起こすガイダンス分子である。ネトリンはDCCに結合して軸索誘引作用を誘導するが、この作用にはDOCK180やTrioを介したRac活性化が関わると考えられている<ref name="ref87"><pubmed>18066058</pubmed></ref> <ref name="ref88"><pubmed>18212043</pubmed></ref>。

　損傷後の軸索再生は、myelin-associated glycoprotein (MAG)、Nogo-A、chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs)、oligodendrocyte myelin glycoprotein (OMgp) などのミエリンおよびオリゴデンドロサイト由来の軸索伸展抑制因子により阻害される。これら抑制因子の作用は、C3酵素によるRhoの不活性化やY-27632によるROCK阻害により抑制される<ref name="ref89"><pubmed>17692017</pubmed></ref>。さらに、ROCK－II欠損マウス由来の後根神経節細胞は、Nogo-22やCSPGによる軸索伸展抑制作用が減弱していた<ref name="ref90"><pubmed>19955379</pubmed></ref>。これらの知見から、Rho-ROCK経路の重要性が示唆されてきた。ROCK-II欠損マウスでは、脊髄損傷モデルにおける軸索損傷後の回復が促進することも報告されている<ref name="ref90" />。MAGやNogo-AによるNogo受容体（NgR）活性化は、co-receptorのp75とRho GDIの結合を強化して、Rho GDIからのRho遊離を促進する<ref name="ref91"><pubmed>12692556</pubmed></ref>。遊離されたRhoはRac/Rho GEFであるKalirin-9により活性化されると考えられている<ref name="ref92"><pubmed>18625710</pubmed></ref>。MAGによる軸索伸展抑制には、Rho-ROCKによるCRMP-2リン酸化の関与が示唆されている<ref name="ref93"><pubmed>16595691</pubmed></ref>。

== シナプス形成とシナプス可塑性 ==

　中枢神経系の興奮性シナプスの多くは、棘突起（スパイン）と呼ばれる樹状突起にある微小突起上に形成される。スパインは、神経活動に依存した形態変化や形成・消失を示し、神経可塑性に深く関わる<ref name="ref94"><pubmed>12850432</pubmed></ref>。スパインはアクチン線維に富む構造体であることから<ref name="ref95"><pubmed>11052932</pubmed></ref> <ref name="ref96"><pubmed>22566410</pubmed></ref>、アクチン細胞骨格の主たる制御因子であるRho familyの関与に興味がもたれてきた。

　初代培養神経細胞やスライス培養細胞では、スパインの形成・維持に対し、Racは促進的に、Rhoは抑制的に作用する<ref name="ref62" />。これに合致し、Rac GEFであるkalirin-7やTiam1はNMDA受容体と複合体を形成し、これらGEFの機能阻害によりスパインの密度が減少することも示されている<ref name="ref97"><pubmed>21530608</pubmed></ref>。Tiam1のスパインへの局在はPar3依存的であり、Par3の発現抑制ではTiam1の局在がスパインから樹状突起に移行し、異所性のフィロポディアがRac依存的に形成される<ref name="ref98"><pubmed>16474385</pubmed></ref>。一方、Par3と複合体を形成するPar6はp190RhoGAPによるRho不活性化を介してスパイン形成を促進することが示唆されている<ref name="ref99"><pubmed>18267090</pubmed></ref>。Cdc42もスパインの形成・維持に促進的であることが示されているが<ref name="ref100"><pubmed>12389031</pubmed></ref>、関与がないとする報告もある<ref name="ref101"><pubmed>11007543</pubmed></ref>。Cdc42には、C末端にイソプレニル化を受ける通常のアイソフォームとは異なり、パルミトイル化される脳特異的なalternative splicing isoformが存在する<ref name="ref102" />。パルミトイル化Cdc42はスパインに集積し、スパイン形成を促進することが示唆されている<ref name="ref102"><pubmed>19092927</pubmed></ref>。Cdc42のパルミトイル化は神経活動依存的に変化することも示されており、Cdc42によるスパイン密度の制御は状況により変化すると考えられる<ref name="ref102" />。

　スパインの形態はシナプス可塑性に伴って大きく変化し、長期増強（long-term potentiation）ではスパインの増大が、長期抑圧（long-term depression）ではスパインの縮小が見られる<ref name="ref103"><pubmed>15190253</pubmed></ref> <ref name="ref104"><pubmed>15361876</pubmed></ref>。このスパインの形態変化はアクチン動態の変化を伴い、またアクチン細胞骨格依存的であることから、Rho familyの関与が調べられてきた。二光子顕微鏡を用いた海馬スライスのイメージングから、グルタミン酸受容体の活性化がスパインでのCdc42とRhoの活性化を誘導すること、活動依存的なスパインの増大にCdc42とRhoが共に重要であることが示された<ref name="ref105"><pubmed>21423166</pubmed></ref>。Cdc42の活性化はスパインに長期的に留まるのに対し、Rhoの活性化はスパインから樹状突起へと拡散する。この活性化のパターンと合致し、Cdc42の活性化はスパインの増大の維持に、Rhoの活性化は初期のスパインの増大に重要であることが示唆されている<ref name="ref105" />。活動依存的なスパイン増大におけるCdc42、Rhoの作用には、それぞれPAKとROCKが関与していることが示唆されている<ref name="ref105" />。コフィリンとミオシン活性化はシナプス可塑性に重要であることから、現在、PAKによるコフィリン不活性化やROCKによるミオシン活性化がシナプス可塑性に関与する可能性が検討されている<ref name="ref96" />。Rhoエフェクターの一つCitronは後シナプス肥厚に集積し、PSD-95やNMDA受容体と複合体を形成する<ref name="ref106"><pubmed>9870943</pubmed></ref>。Citron欠損マウスではスパインの密度が減少するが<ref name="ref107"><pubmed>18309323</pubmed></ref>、その作用機序は不明である。

　また、Rac1やRacエフェクターのWAVE1の遺伝子欠損マウスでも海馬での長期増強や記憶学習の障害が認められることから<ref name="ref108"><pubmed>12578964</pubmed></ref> <ref name="ref109"><pubmed>17215396</pubmed></ref>、活動依存的なスパイン増大にRacが関わる可能性が考えられる。これに合致し、Rac GEFであるkalirin-7はNMDA受容体活性化によるスパイン増大とAMPA受容体の表面提示に重要であるが示されている。NMDA受容体刺激はα-CaMKII依存的にkalirin-7をリン酸化し、Racの活性化を誘導する<ref name="ref110"><pubmed>18031682</pubmed></ref>。NMDA受容体刺激によるTiam1のリン酸化と活性化も報告されている<ref name="ref72" />。β-PIXによるCdc42とRacの活性化もスパインの形成や形態制御に重要な働きを担うが、β-PIXは足場タンパクGITを介してスパインに局在し、CaMKK-CaMKIαによるリン酸化により活性化される<ref name="ref111"><pubmed>18184567</pubmed></ref>。Rho特異的なGEFであるLfcも、NMDA受容体刺激によりスパインへ移行し、スパインの密度や形態の制御に関わると考えられている<ref name="ref112"><pubmed>15996550</pubmed></ref>。

　エフリンによるスパイン形態の制御においてもRho familyは重要な役割を担う。Ephrin-B1によるEphB2刺激はRac GEFであるkalirin-7のスパインへの移行を促し、Rac-PAK経路を介してスパインを増大させることが示されている<ref name="ref113"><pubmed>12546821</pubmed></ref>。EphB活性化によるスパイン密度の増加にはRac GEFのTiam1の関与も示されている<ref name="ref114"><pubmed>17440041</pubmed></ref>。Cdc42とそのGEFであるintersectin-Lはスパイン形成に関わるが、Ephrin-B2刺激はintersectin-Lを介したCdc42活性化を誘導する<ref name="ref100" />。また、Ephrin-A1によるEphA4刺激はCdk5によるリン酸化を介してRho GEFのephexin1を活性化し、スパインの退縮とシナプス伝達の減弱を引き起こすことも示されている<ref name="ref115"><pubmed>17143272</pubmed></ref>。

　非症候性精神遅滞 (non-syndromic mental retardation) の多くはスパインの形態異常を伴う<ref name="ref116"><pubmed>11998687</pubmed></ref>。これに合致して、非症候性精神遅滞の原因遺伝子として、OPHN1 (Oligophrenin-1; Rho family GAP)、PAK3 (PAK3; Rac1/Cdc42エフェクター、Ser/Thr kinase)、ARHGEF6 (αPIX/Cool-2; Rac, Cdc42 GEF) など、数多くのRhoシグナル関連遺伝子が同定されてきた。Oligophrenin-1は前シナプス、後シナプスに共に存在し、グルタミン酸作動性シナプス伝達の促進<ref name="ref117"><pubmed>19487570</pubmed></ref>やシナプス小胞の制御に関わることが報告されている<ref name="ref118"><pubmed>19481455</pubmed></ref>。